Farmaceutický obzor

Najstarší farmaceutický časopis na Slovensku

  • Zväčšiť veľkosť písma
  • Predvolená veľkosť písma
  • Zmenšiť veľkosť písma
Home Farmaceutický obzor 2010 11-12/2010 Tapentadol – nové centrálne pôsobiace analgetikum na liečbu bolesti

Tapentadol – nové centrálne pôsobiace analgetikum na liečbu bolesti

E-mail Tlačiť PDF
  • J. Sýkora
  • Tapentadol  – nové centrálne pôsobiace analgetikum na liečbu bolesti
  • Farm Obz, 79, 2010, 11-12, s. 330-339

Tapentadol je nové centrálne pôsobiace analgetikum na liečbu stredne ťažkých a ťažkých bolestí. Pôsobí ako agonista na m-opioidné receptory a ako inhibítor spätného vychytávania noradrenalínu cez opioidné a neopioidné mechanizmy. Účinnosť tapentadolu je porovnateľná s účinnosťou klasických silných opioidov ako oxykodón a morfín. Výsledky klinických štúdií zatiaľ ukazujú, že je pacientmi lepšie znášaný, predovšetkým na základe nižšieho výskytu gastrointestinálnych nežiaducich účinkov ako je nevoľnosť, vracanie a obstipácia.

Kľúčové slová: tapentadol – analgetikum – opioidný agonista – inhibítor spätného vychytávania noradrenalínu - bolesť


Mechanizmus účinku

Tapentadol je silné analgetikum s agonistickým pôsobením na m-opioidné receptory a s inhibičnými účinkami na spätné vychytávanie noradrenalínu. Agonisty m-opioidných receptorov ovplyvňujú v CNS senzorické a emocionálne aspekty bolesti, tlmia prenos bolesti v predĺženej mieche a ovplyvňujú aktivitu tých častí mozgu, ktoré zodpovedajú za vnímanie bolesti. Analgeticky účinné inhibítory spätného vychytávania noradrenalínu zvyšujú v CNS množstvo noradrenalínu v mozgu tým, že tlmia jeho spätnú rezorpciu do nervových buniek Tapentadol pôsobí analgeticky priamo bez farmakologicky aktívneho metabolitu (1–10).

 

Terapeutické indikácie

Tapentadol (ATC kód: N02AX06) patrí do farmakoterapeutickej skupiny: analgetiká, opioidy, iné opioidy.

PALEXIA® filmom obalené tablety

Sú indikované na liečbu stredne ťažkej až ťažkej akútnej bolesti u dospelých, ktorú primerane tlmia iba opioidné analgetiká.

PALEXIA® retard tablety s predĺženým uvoľňovaním

Sú indikované na liečbu ťažkej chronickej bolesti u dospelých, ktorú primerane tlmia len opioidné analgetiká.

Použitie v Slovenskej republike

V apríli 2009 požiadala spoločnosť Grünenthal o povolenie na uvedenie tapentadolu filmom obale­ných tabliet a tabliet s predĺženým uvoľňovaním na trh v Európskej únii decentralizovaným postupom.

10. augusta 2010 sa pozitívne ukončil decentralizovaný postup, a tapentadol získal národnú registráciu v 26 európskych krajinách. Tapentadol bude dostupný vo forme rýchlo rozpustných tabliet na liečbu strednej a ťažkej akútnej bolesti u dospelých, ktorá je adekvátne zvládnuteľná len opioidnými analgetikami a vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním na liečbu strednej a ťažkej chronickej bolesti u dospelých ktorá je adekvátne zvádnuteľná len opioidnými analgetikami.

V Slovenskej republike je registrovaných 352 po­ložiek s obsahom tapentadolu vo forme prípravkov PALEXIA® filmom obalené tablety, YANTIL® filmom obalené tablety, PALEXIA® retard tablety s predĺženým uvoľňovaním, YANTIL® retard 50 mg tablety s pre­dĺženým uvoľňovaním. Držiteľom rozhodnutia o registrácii je spoločnosť Grünenthal GmbH, Ziegler­str. 6, 52078 Aachen, Nemecko (11). Zavedenie do klinickej praxe v Slovenskej republike sa plánuje na začiatku roka 2012.

Klinická účinnosť a bezpečnosť PALEXIA® filmom obalené tablety

Tapentadol preukázal účinnosť v predklinických modeloch nociceptívnej, neuropatickej, viscerálnej a zápalovej bolesti. Účinnosť bola overená v klinických štúdiách s filmom obalenými tabletami tapentadolu u pacientov s nociceptívnou bolesťou vrátane pooperačnej ortopedickej a abdominálnej bolesti a rovnako aj chronickej bolesti pri osteoartróze bedrového kĺbu alebo kolena. Analgetický účinok tapentadolu v klinických štúdiách u pacientov s nociceptívnou bolesťou bol vo všeobecnosti rovnaký ako účinok, ktorý sa pozoroval u silného opioidného lieku použitého ako komparátor.

PALEXIA® retard tablety s predĺženým uvoľňovaním

Tapentadol preukázal účinnosť v predklinických modeloch nociceptívnej, neuropatickej, viscerálnej a zápalovej bolesti. Účinnosť bola overená v klinických štúdiách s tabletami tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním u pacientov s nociceptívnou a neuro­patickou chronickou bolesťou. Štúdie bolesti spô­-sobenej osteoartrózou a chronickou bolesťou v dolnej časti chrbta preukázali podobnú analgetickú účinnosť tapentadolu ako porovnávacieho silného opioidu. V štúdii s pacientami s bolestivou diabetickou periférnou neuropatiou sa tapentadol odlišoval od placeba použitého ako komparátor.

Pre liečbu bolesti spôsobenej nádorovým ochorením sú v súčasnosti k dispozícii len obmedzené údaje. Preto kvôli nedostatku údajov nie je zatiaľ možné dať akékoľvek odporúčania v tomto ohľade.

PALEXIA® filmom obalené tablety / PALEXIA® retard tablety s predĺženým uvoľňovaním

Účinky na kardiovaskulárny systém: Pri podrobnej štúdii QT intervalu u ľudí sa nepreukázal žiadny účinok terapeutických a supraterapeutických dávok tapentadolu na QT interval. Podobne tapentadol nemal relevantný účinok na ostatné parametre EKG (srdcová frekvencia, PR interval, dĺžka QRS, tvar T- alebo U-vlny).

Farmakokinetika

Absorpcia

Tapentadol sa po perorálnom podaní PALEXIE rýchlo a úplne absorbuje. Priemerná biologická dostupnosť je po podaní jednotlivej dávky (nalačno) kvôli rozsiahlemu metabolizmu prvého priechodu pečeňou približne 32%. Maximálne koncentrácie tapentadolu v sére sú pozorované typicky približne po 1,25 hodiny po podaní filmom obalených tabliet. Na dávke závislé nárasty hodnôt Cmax a AUC tapentadolu sa pozorovali po podaní filmom obalených tabliet v dávkach presahujúcich rozmedzie perorálnych terapeutických dávok.

Štúdie opakovaných dávok (každých 6 hodín) s dávkovacím rozmedzím od 75 do 175 mg tapenta­dolu vo forme filmom obalených tabliet ukázali mieru akumulácie 1,4 až 1,7 pôvodného lieku a 1,7 až 2,0 hlavného metabolitu tapentadol-O-glukuronidu, ktorá je daná predovšetkým dávkovacím intervalom a zisteným polčasom rozpadu tapentadolu a jeho metabolitu.

Vplyv jedla

Po podaní filmom obalených tabliet po vysokokalorických raňajkách s vysokým obsahom tukov sa hodnoty AUC zvýšili o 25 % a Cmax o 16 %. Za týchto podmienok došlo k oneskoreniu v dosiah­nutí maximálnych plazmatických koncentrácií o 1,5 hodiny. Na základe údajov o účinnosti získaných pri včasných hodnoteniach počas klinických štúdií fázy II/III sa zdá, že vplyv stravy nie je klinicky relevantný. PALEXIA sa môže užívať nezávisle od jedla.

Distribúcia

Tapentadol sa v organizme rozsiahlo distribuuje. Po intravenóznom podaní je distribučný objem tapenta­dolu 540 +/- 98 l. Väzba na sérové proteíny je nízka, a to približne 20 %.

Metabolizmus a vylučovanie

Tapentadol sa u ľudí rozsiahle metabolizuje. Metabolizuje sa asi 97 % pôvodného liečiva. Hlavnou cestou metabolizmu tapentadolu je konjugácia s kyselinou glukurónovou s tvorbou glukuronidov. Po perorálnom podaní sa asi 70 % dávky vylučuje močom vo forme konjugátov (55 % glukuronidov a 15 % sulfátu tapentadolu). Najdôležitejší enzým, ktorý sa zúčastňuje glukuronidácie, je uridíndifosfát-glu­ku­ronyltransferáza (UGT), najmä jej izoformy UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7. Celkom 3 % liečiva sa vylučujú močom v nezmenenej podobe. Okrem toho sa tapentadol metabolizuje na N-desmetyltapentadol (13 %) prostredníctvom CYP2C9 a CYP2C19 a na hydroxytapentadol (2 %) prostredníctvom CYP2D6 a tie sa potom ďalej metabolizujú konjugáciou. Metabolizmus liečiva prostredníctvom cytochrómu P450 má preto menšiu dôležitosť ako druhá fáza konjugácie.

Žiadny z metabolitov neprispieva k analgetickému účinku lieku.

Tapentadol a jeho metabolity sa vylučujú takmer výhradne obličkami (99 %). Terminálny polčas je po perorálnom podaní v priemere 4 hodiny. Celkový klírens je 1530 +/- 177 ml/min.

Poškodenie obličiek

U pacientov s rôznym stupňom poškodenia renálnej funkcie (od normálnej funkcie až po jej ťažké poškodenie) bola AUC a Cmax porovnateľná. So zvyšujúcim sa stupňom renálneho poškodenia sa naopak pozorovala narastajúca expozícia (AUC) tapentadol-O-glukuronidu. U pacientov s miernym, stredne ťažkým a ťažkým poškodením obličiek je AUC tapentadol-O-glukuronidu 1,5-krát, resp. 2,5- a 5,5-krát vyššia ako u pacientov s normálnou renálnou funkciou.

Poškodenie pečene

U pacientov s poškodením pečene viedlo podanie tapentadolu k vyšším expozíciám a sérovým hladinám tapentadolu ako u pacientov s nor­málnou funkciou pečene. Farmakokinetické parametre tapentadolu v skupine s miernym a stredne ťažkým poškodením pečene boli AUC 1,7, Cmax 1,4 a t1/2 1,2 v porovnaní s parametrami AUC 4,2, Cmax 2,5 a t1/2 1,4 v skupine s normálnou funkciou pečene. Stupeň tvorby tapenta­dol-O-glukuronidu bol nižší u pacientov s vyšším stupňom poškodenia pečene.

Dávkovanie, spôsob a dĺžka podávania PALEXIA® mg filmom obalené tablety

Dávkovací režim sa má určiť individuálne podľa závažnosti liečenej bolesti, predošlej skúsenosti s lieč­bou a možnosti sledovať pacienta.

Odporúčaná počiatočná dávka je jedna 50 mg fil­mom obalená tableta tapentadolu každých 4 až 6 hodín. Vyššie počiatočné dávky sa môžu vyžadovať v závislosti od intenzity bolesti a predošlých záznamov analgetických požiadaviek pacienta.

V prvý deň podávania sa môže užiť dodatočná dávka po jednej hodine od počiatočnej dávky, pokiaľ nedošlo k úľave od bolesti. Dávka sa potom pod starostlivým dohľadom ošetrujúceho lekára indi­viduálne upravuje na úroveň, ktorá zaisťuje primeranú analgéziu pri minimálnych nežiaducich účinkoch.

Denné dávky vyššie ako 700 mg tapentadolu v prvý deň liečby a udržiavacie denné dávky vyššie ako 600 mg tapentadolu sa neštudovali a preto sa neodporúčajú.

Ak sa po dosiahnutí stabilného dávkovacieho režimu očakáva dlhšie trvajúca liečba, má sa zvážiť možnosť prechodu pacienta na liečbu s tabletami s predĺženým uvoľňovaním (PALEXIA retard).

Trvalé podávanie tapentadolu sa musí pravidelne vyhodnocovať, rovnako ako pri každej symptomatickej liečbe.

Vysadenie lieku

Pri náhlom ukončení liečby tapentadolom sa môžu objaviť príznaky z vysadenia. U pacientov, u ktorých sa nevyžaduje ďalšie podávanie tapentadolu, sa odporúča postupné znižovanie dávky, aby sa predišlo príznakom z vysadenia (abstinenčným príznakom).

Poškodenie obličiek

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením obličiek sa nevyžaduje úprava dávkovania.

U pacientov s ťažkým poškodením obličiek sa neštudovala účinnosť PALEXIE v kontrolovaných klinických štúdiách, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča.

Poškodenie pečene

U pacientov s miernym poškodením pečene sa úprava dávkovania nevyžaduje. PALEXIA sa má používať s opatrnosťou u pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene. Liečba týchto pacientov sa má začať s najnižšou dostupnou dávkou, t. j. s jednou 50 mg filmom obalenou tabletou a nemá sa podávať častejšie ako jedenkrát každých 8 hodín. Na začiatku liečby sa neodporúča denná dávka vyššia ako jedna 150 mg filmom obalená tableta tapentadolu. Pri ďalšej liečbe sa udržanie analgetického účinku pri prijateľnej znášanlivosti dosahuje skrátením alebo predĺžením dávkovacieho intervalu.

PALEXIA sa neštudovala u pacientov s ťažkým poškodením pečene a preto sa v tejto populácii neodporúča.

Starší pacienti (osoby vo veku 65 rokov a viac)

Vo všeobecnosti sa prispôsobenie dávkovania u starších pacientov nevyžaduje. U starších pacientov je však vyššia pravdepodobnosť zníženia renálnych a hepatálnych funkcií, a preto sa odporúča venovať pozornosť výberu dávky.

Pediatrickí pacienti

Bezpečnosť a účinnosť PALEXIE u detí a adolescen­tov mladších ako 18 rokov sa nestanovili. Preto sa použitie PALEXIE v tejto populácii neodporúča.

Spôsob podávania

PALEXIA sa má užívať s dostatočným množstvom tekutiny. PALEXIA sa môže užívať nezávisle od jedla.

PALEXIA® retard tablety s predĺženým uvoľňovaním

Dávkovací režim sa má určiť individuálne podľa závažnosti liečenej bolesti, predošlej skúsenosti s lieč­bou a možnosti sledovať pacienta.

PALEXIA retard sa má užívať dvakrát denne, približne každých 12 hodín.

Začiatok liečby

Začiatok liečby u pacientov, ktorí v súčasnosti neužívajú opioidné analgetiká

Pacienti majú začať liečbu s dávkou 50 mg tapenta­dolu vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním dvakrát denne.

Začiatok liečby u pacientov, ktorí v súčasnosti užívajú opioidné analgetiká

Pri prechode z opioidov na PALEXIU retard a výbere počiatočnej dávky sa má vziať do úvahy povaha predošlého lieku, jeho podávanie a jeho priemerná denná dávka. Vyššie dávky PALEXIE retard sa môžu vyžadovať u pacientov, ktorí v súčasnosti užívajú opioidy, v porovnaní s pacientami, ktorí neužívajú opioidy pred začatím užívania PALEXIE retard.

Titrácia a udržiavacia liečba

Po začatí liečby sa má dávka individuálne titrovať pod úzkym dohľadom ošetrujúceho lekára až na úroveň, ktorá poskytuje adekvátnu analgéziu pri minimálnych nežiaducich účinkoch. Podľa skúseností z klinických štúdií je na dosiahnutie adekvátnej kontroly u väčšiny pacientov vhodný titračný režim, pri ktorom sa zvyšuje dávka tapentadolu každé 3 dni o jednu 50 mg tabletu tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním dvakrát denne.

Celkové denné dávky PALEXIE retard vyššie ako 500 mg sa neštudovali a preto sa neodporúčajú.

Vysadenie lieku

Pri náhlom vysadení tapentadolu sa môžu objaviť abstinenčné príznaky. U pacientov, ktorí nevyžadujú ďalšiu liečbu tapentadolom, sa odporúča postupne znižo­vať dávku, aby sa predišlo abstinenčným príznakom.

Poškodenie obličiek

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poško­dením obličiek sa nevyžaduje úprava dávkovania.

U pacientov s ťažkým poškodením obličiek sa neštudovala účinnosť PALEXIE retard v kontrolova­ných klinických štúdiách, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča.

Poškodenie pečene

U pacientov s miernym poškodením pečene sa úprava dávkovania nevyžaduje. PALEXIA retard sa má používať s opatrnosťou u pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene. Liečba týchto pacientov sa má začať s najnižšou dostupnou dávkou, t. j. s jednou 50 mg tabletou tapentadolu s predĺženým uvoľňo­-vaním a má sa podávať nanajvýš jedenkrát za 24 hodín. Na začiatku liečby sa neodporúča denná dávka vyššia ako jedna 50 mg tableta tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním. Pri ďalšej liečbe sa prihliada na udržanie analgetického účinku pri prijateľnej znášanlivosti.

PALEXIA retard sa neštudovala u pacientov s ťaž­kým poškodením pečene a preto sa v tejto populácii neodporúča.

Starší pacienti (osoby vo veku 65 rokov a viac)

Vo všeobecnosti sa prispôsobenie dávkovania u starších pacientov nevyžaduje. U starších pacientov je však vyššia pravdepodobnosť zníženia renálnych a hepatálnych funkcií, a preto sa odporúča venovať pozornosť výberu dávky.

Pediatrickí pacienti

Bezpečnosť a účinnosť PALEXIE retard u detí a adolescentov mladších ako 18 rokov sa nestanovila. Preto sa použitie PALEXIE retard v tejto populácii neodporúča.

Spôsob podávania

PALEXIA retard sa kvôli zaisteniu predĺženého uvoľňovania má užívať vcelku, nemá sa deliť ani žuvať, a zapiť dostatočným množstvom tekutiny.

PALEXIA retard sa môže užívať nezávisle od jedla.

Kontraindikácie

PALEXIA je kontraindikovaná u pacientov s precitlivenosťou na tapentadol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, v situáciách, keď sú kontra­indikované liečivá s agonistickou aktivitou na -opioid­né receptory, t.j. u pacientov so signifikantnou respiračnou depresiou (pri nemonitorovaných lôžkach alebo pri absencii resuscitačného vybavenia) a u pa­cientov s akútnou alebo ťažkou bronchiálnou astmou alebo hyperkapniou, u každého pacienta, ktorý má alebo je podozrenie, že má paralytický ileus, u pacien­tov s akútnou intoxikáciou alkoholom, hypnotikami, centrálne pôsobiacimi analgetikami alebo psycho­tropnými liekmi.

Nežiaduce účinky

V placebom kontrolovaných štúdiách s PALEXIOU sa u pacientov vyskytovali nežiaduce účinky prevažne miernej až strednej závažnosti. Frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú definované ako veľmi časté (? 1/10); časté (? 1/100 až < 1/10); menej časté (? 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Ako veľmi časté sa vyskytovali nežiaduce účinky: závrat, somnolencia, bolesti hlavy, nauzea, vracanie.

Ako časté sa vyskytovali nežiaduce účinky: znížená chuť do jedla, úzkosť, stav zmätenosti, halucinácie, poruchy spánku, abnormálne sny, tremor, sčervenanie, zápcha, hnačka, dyspepsia, sucho v ústach, pruritus, hyperhidróza, vyrážka, spazmy svalov, asténia, únava, pocit zmeny telesnej teploty

V klinických štúdiách s PALEXIOU s expozíciou až do 90 dní sa po náhlom ukončení liečby preukázal malý výskyt abstinenčných príznakov a pokiaľ sa objavili, boli vo všeobecnosti klasifikované ako mierne. Napriek tomu majú byť lekári pozorní voči prejavom abstinenčných príznakov a pri ich výskyte pacienta primerane liečiť.

Riziko samovražedných myšlienok a spáchaných samovrážd je vyššie u pacientov trpiacich chronickou bolesťou. Okrem toho lieky s výrazným vplyvom na monoaminergný systém sa spájali so zvýšeným rizi­kom samovrážd u pacientov trpiacich depresiami, najmä na začiatku liečby.

Údaje o tapentadole z klinických štúdií a post-marke­tingových hlásení neposkytujú dôkaz zvýšenia tohto rizika.

Predávkovanie

Skúsenosti u ľudí

Skúsenosti s predávkovaním tapentadolom sú veľmi obmedzené. Predklinické údaje naznačujú, že pri intoxikácii tapentadolom možno očakávať príznaky podobné tým, ktoré vyvolávajú ostatné centrálne pôsobiace analgetiká s agonistickým pôsobením na m-opioidných receptoroch. V podstate tieto príznaky podľa klinického stavu zahŕňajú najmä miózu, vra­canie, kardiovaskulárny kolaps, poruchy vedomia až kómu, kŕče a útlm až zástavu dýchania.

Opatrenia pri predávkovaní

Opatrenia pri predávkovaní sa majú sústrediť na liečbu príznakov m-opioidného agonizmu. Pri podozrení na predávkovanie tapentadolom sa má zásadná pozornosť venovať udržaniu priechodnosti dýchacích ciest a zavedeniu asistovanej alebo kontrolovanej ventilácie.

Čisté antagonisty opioidných receptorov ako na­loxón sú špecifickými antidotami pri útlme dýchania vyvolaného predávkovaním opioidmi. Respiračný

útlm môže trvať dlhšie ako účinok antagonistov opioidných receptorov. Podávanie antagonistov opioidných receptorov po predávkovaní opioidmi nenahrádza súvislé sledovanie priechodnosti dýcha­cích ciest, dýchania a obehu. Ak je odpoveď na antagonistu opioidných receptorov nedostatočná alebo je krátka, má sa podľa nariadení výrobcu lieku podať ďalšia dávka antagonistu (napr. naloxón).

O eliminácii neabsorbovaného liečiva z gastro­intestinálneho traktu aktívnym uhlím alebo výplachom žalúdka možno uvažovať do 2 hodín od požitia. Pred pokusom o výplach žalúdka je potrebné venovať pozornosť zaisteniu priechodnosti dýchacích ciest.

Interakcie

Farmakokinetické interakcie

Tapentadol sa metabolizuje najmä glukuronidáciou vo fáze II a len malé množstvo sa metabolizuje oxidáciou vo fáze I.

Keďže glukuronidácia je systém s vysokou kapacitou a nízkou afinitou, ktorý sa ľahko nepresýti ani v čase ochorenia a keďže terapeutické koncentrácie liečiva sú všeobecne nižšie ako koncentrácie potrebné pre prípadnú inhibíciu glukuronidácie, akékoľvek klinicky relevantné interakcie vyvolané fázou II metabolizmu sú nepravdepodobné.

V klinických štúdiách farmakokinetických interakcií liečiv sa skúmal prípadný vplyv paracetamolu, naproxenu, kyseliny acetylsalicylovej a probenecidu na glukuronidáciu tapentadolu. V klinických štúdiách s naproxenom (500 mg dvakrát denne počas 2 dní) a s probenecidom (500 mg dvakrát denne počas 2 dní) sa preukázalo zvýšenie AUC tapentadolu o 17 %, resp. o 57 %. Celkovo sa v týchto štúdiách nepozoroval žiadny klinický relevantný účinok na sérové koncentrácie tapentadolu.

Okrem toho sa vykonali štúdie interakcií tapenta­dolu s metoklopramidom a omeprazolom pre zistenie prípadného vplyvu týchto liečiv na absorpciu tapentadolu. Tieto štúdie rovnako nepreukázali žiadne klinicky relevantné účinky na sérové koncentrácie tapentadolu.

Štúdie in vitro neodhalili žiadny potenciál tapenta­dolu inhibovať alebo indukovať enzýmy cytochrómu P450. Klinicky relevantné interakcie sprostredkované systémom cytochrómu P450 sú preto nepravde­podobné.

Väzba tapentadolu na plazmatické bielkoviny je nízka (približne 20 %). Preto je pravdepodobnosť výskytu farmakokinetických liekových interakcií v dôsledku substitúcie na väzbových miestach pro­teínov nízka.

Liekové a iné interakcie

Liečba PALEXIOU sa neodporúča u pacientov, ktorí užívajú alebo počas posledných 14 dní užívali inhibítory monoaminooxidázy (MAO) kvôli potenciálnym aditívnym účinkom na koncentrácie synaptického noradrenalínu, čo môže viesť k nežiaducim kardiovaskulárnym príhodám, napr. hypertenznej kríze.

Lieky ako benzodiazepíny, barbituráty a opioidy (analgetiká, antitusiká a substitučné lieky) môžu zvýšiť riziko respiračnej depresie, ak sa užívajú v kombinácii s PALEXIOU. Lieky s tlmivým účinkom na CNS (napr. benzodiazepíny, antipsychotiká, H1-antihistaminiká, opioidy, alkohol) môžu zvýšiť sedatívny účinok tapentadolu a znížiť bdelosť. Pri plánovanej kombinovanej liečbe PALEXIOU s liekom spôsobu­júcim respiračný útlm alebo útlm CNS sa má preto zvážiť zníženie dávky jedného alebo oboch liekov.

V ojedinelých prípadoch sa hlásil výskyt serotonínového syndrómu v dočasnej súvislosti s terapeutickým použitím tapentadolu v kombinácii so serotonínergnými liekmi, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI). Príznaky serotonínového syndrómu môžu byť napríklad: zmätenosť, agitácia, horúčka, potenie, ataxia, hyperreflexia, myoklónia a hnačka. Vysadenie serotonínergného lieku zvyčajne prináša rýchle zlepšenie. Liečba závisí od charakteru a závažnosti symptómov.

Pre súbežné užívanie PALEXIE s kombinovanými m-opioidnými agonistami/antagonistami (ako penta­zocín, nalbufín) alebo s parciálnymi m-opioidnými agonistami (ako buprenorfín) nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje. Za týchto okolností môže podobne ako u čistých m-opioidných agonistov teoreticky dochádzať k zníženiu analgetického účinku zaisteného m-opioidnou zložkou PALEXIE. Preto sa kombinovaniu PALEXIE s takýmito liekmi má venovať zvýšená starostlivosť.

Tapentadol sa z organizmu vylučuje predovšetkým konjugáciou s kyselinou glukurónovou pomocou uridín­difosfáttransferázy (UGT), najmä jej izoforiem UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7. Súbežné podávanie so silným inhibítormi týchto izoenzýmov môže preto viesť k zvýšenej systémovej expozícii tapentadolu. Interakčné štúdie s liečivami s možným účinkom na glukuronidáciu (paracetamol, kyselina acetylsali­cy­lová, naproxen a probenecid) neviedli k žiadnym klinicky relevantným účinkom na sérové koncentrácie tapentadolu. Interakčné štúdie s liečivami s možným vplyvom na absorpciu tapentadolu (omeprazol a metoklopramid) neviedli k žiadnym klinicky relevantným účinkom na sérové koncentrácie tapenta­dolu.

U pacientov liečených tapentadolom je potrebná zvýšená opatrnosť pri začatí alebo vysadení súbežne podávaných liekov so silným indukčným enzymatic­kým účinkom (napr. rifampicín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)), pretože to môže viesť k zníženiu účinnosti alebo k zvýšenému riziku nežiaducich účinkov.

Upozornenia

Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní - Možnosť zneužívania a syndróm závislosti

Pri PALEXII existuje možnosť zneužitia a závislosti. To treba zvážiť pri predpisovaní alebo vydávaní PALEXIE v situáciách, keď je zjavné zvýšené riziko nesprávneho použitia, zneužitia, závislosti alebo nedodržania pokynov na používanie.

U všetkých pacientov liečených agonistami m-opioidných receptorov sa majú starostlivo sledovať známky zneužitia alebo závislosti.

Respiračná depresia

Pri vysokých dávkach alebo u pacientov citlivých na agonisty m-opioidných receptorov môže PALEXIA vyvolať na dávke závislú respiračnú depresiu. Preto sa PALEXIA má podávať s obozretnosťou u pacientov s poškodenými respiračnými funkciami. U týchto pacientov sa má zvážiť použitie alternatívnych anal­getík nepôsobiacich ako agonisty m-opioidných receptorov a PALEXIA sa u týchto pacientov má použiť len pod starostlivým lekárskym dohľadom a v najniž­šej účinnej dávke. Ak dôjde k respiračnej depresii, lieči sa ako každá iná agonistami m-opioidných receptorov indukovaná respiračná depresia.

Poranenie hlavy a zvýšený intrakraniálny tlak

PALEXIA sa nemá používať u pacientov, ktorí môžu byť obzvlášť citliví na intrakraniálne účinky zadržia­vania oxidu uhličitého, ako sú pacienti s potvrdeným zvýšeným intrakraniálnym tlakom, poruchami vedo­mia alebo v kóme. Analgetiká s agonistickým pôso­bením na m-opioidné receptory môžu maskovať klinic­ký priebeh úrazu hlavy. PALEXIA sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poraneniami hlavy a nádormi mozgu.

Záchvaty

PALEXIA sa nehodnotila systematicky u pacientov so záchvatovitými poruchami, pretože títo pacienti boli z klinických štúdií vylúčení. PALEXIA sa má opatrne predpisovať rovnako ako ostatné agonisty m-opioidných receptorov u pacientov so záchvatovitým ochorením v anamnéze alebo za akýchkoľvek podmienok zvyšujúcich riziko záchvatov.

Poškodenie obličiek

U pacientov s ťažkým poškodením obličiek sa účinnosť PALEXIE klinicky nehodnotila, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča.

Poškodenie pečene

Pacienti s miernym a stredne ťažkým poškodením pečene vykazovali 2-krát, resp. 4,5-krát vyššiu systémovú expozíciu v porovnaní s pacientami s normálnou funkciou pečene. PALEXIA sa má obozretne používať u pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene, najmä na začiatku liečby.

PALEXIA sa neštudovala u pacientov s ťažkým poškodením pečene, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča.

Použitie pri ochoreniach pankreasu/biliárneho traktu

Lieky pôsobiace ako agonisty m-opioidných recepto­rov môžu vyvolať spazmus Oddiho sfinkteru.

U pacientov s ochorením biliárneho traktu vrátane akútnej pankreatitídy sa má PALEXIA používať s opatrnosťou.

Súbežná liečba s inhibítormi monoaminooxidázy (MAO)

Liečba PALEXIOU sa neodporúča u pacientov, ktorí užívajú alebo počas posledných 14 dní užívali inhibítory monoaminooxidázy (MAO) kvôli potenciálnym aditívnym účinkom na koncentrácie synaptického noradrenalínu, čo môže viesť k nežia­ducim kardiovaskulárnym príhodám, napr. hyper­tenznej kríze.

PALEXIA filmom obalené tablety obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými ochoreniami, ako je intolerancia galaktózy, laponský deficit laktázy alebo glukózo-galaktózová malabsorpcia nemajú užívať tento liek.

Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

PALEXIA môže nepriaznivo ovplyvniť funkcie centrálneho nervového systému, a preto môže mať významný vplyv na schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. To sa má očakávať najmä na začiatku liečby, pri zmene dávkovania, a tiež v kombinácii s alkoholom alebo trankvilizérmi. Pacienti majú byť upozornení, či môžu viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Tehotenstvo a dojčenie

Gravidita

O použití u gravidných žien je dostupné len veľmi obmedzené množstvo údajov.

Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogénne účinky. Pri dávkach vedúcich k nadmernej farmakologickej aktivite sa však pozoroval oneskorený vývoj a embryotoxicita. Pri koncentráciách zatiaľ nevyvolávajúcich nežiaduce účinky u matky sa však už zistili účinky na postnatálny vývoj. PALEXIA sa má v gravidite používať len v prípade, ak potenciálny prospech prevyšuje nad potenciálnym rizikom pre plod.

Prvá doba pôrodná a pôrod

Účinok tapentadolu na priebeh pôrodu u ľudí nie je známy. Použitie PALEXIE u žien v čase pôrodu alebo tesne pred ním sa neodporúča. U novorodencov, ktorých matky užívali tapentadol, sa má sledovať prípadný útlm dýchania spôsobený agonistickou aktivitou tapentadolu na m-opioidných receptoroch.

Laktácia

Nie sú dostupné žiadne informácie o tom, či sa tapentadol vylučuje do materského mlieka u ľudí.

Závery štúdie s potkaními mláďatami krmenými samicami po podaní tapentadolu poukazujú na vylučovanie tapentadolu do mlieka. Nie je preto možné vylúčiť riziko pre dojčatá. PALEXIA sa nemá používať počas dojčenia.

Súhrn

Tapentadol je centrálne pôsobiace analgetikum na liečbu stredne ťažkých až ťažkých bolestí. Pôsobí ako agonista m-opioidných receptorov a ako inhibítor spätného vychytávania noradrenalínu cez opiodné a neopioidné mechanizmy.

Tapentadol pri akútnych bolestiach

Účinnosť tapentadolu v rýchle účinnej liekovej forme (50 – 100 mg denne každých 4 – 6 hodín) sa porovná­vala vo viacerých štúdiách s oxykodónom (10 – 15 mg každých 4 – 6 hodín). Štúdie zahŕňali pacientov s artrotickými bolesťami bedrového kĺbu a kolien v konečnom štádiu, pacientov, u ktorých sa plánovala operácia kĺbov a u pacientov s postoperatívnymi bolesťami po bunionektómii (bunionektómia, Kelle­rova operácia – sagitálna resekcia prominenta mediána prvej metatarzálnej hlavičky a excízia bázy proxi­málneho falangu palca nohy; vykonáva sa pri hallux valgus – vbočenom veľkom palci na nohe). Primárnym cieľom bolo porovnávať súhrn rozdielov intenzity bolesti (sum of pain intensity difference) počas 5 dní (bolesť pri artróze) alebo počas 48 hodín po operácii (bunionektómii). Bunionektómia je vhodná pre klinické štúdie, kde sa zisťuje účinnosť a bezpečnosť analgetika. Patienti majú po operácii spravidla stredne ťažké až ťažké bolesti a sú väčšinou v dobrom zdravotnom stave. Pri artro­tických bolestiach a ako aj pri postoperatívnej bolesti po bunionektómii boli tapentadol ako aj oxy­kodón signifikantne účinnejšie ako placebo, pričom terapia tapendatolom nebola horšia ako liečba oxykodónom.

Tapentadol pri chronických bolestiach

Tapentadol (100 – 150 mg, 2 x denne, tablety s predĺženým uvoľňovaním) je signifikatnejšie účin­nejší ako placebo pri liečbe stredne tažkých a ťažkých bolestí chrbta. Počas liečby sa zlepšil telesný ale aj celkový stav pacientov. Tapendatol je účinný a dobre sa znáša aj pri liečbe stredne tažkých a ťažkých bolestí pri artróze kolena a pri chronických neuropatických bolestiach pri diabetickej polyneuropatii.

Tapentadol je nové liečivo, ktorého účinnosť a znášanlivosť je porovnateľná s oxykodónom. Doterajšie randomizované, kontrolované klinické štúdie nepreukázali jeho signifikatne lepší účinnok alebo znášanlivosť v porovnaní s inou liečbou. Je však potrebné si uvedomiť, že liečba bolestí chrbta, artrotických bolestí a neuropatií nepatrí medzi klasické indikácie opioidov ako je oxykodón. Opioidy sa v týchto prípadoch majú použiť len vtedy, keď iné spôsoby liečby, napr. s protizápalovými, nesteroido­vými antireumatikami alebo inými neoipoidmi (napr. flupirtín), prípade aj ich kombinácie s antiepiletikami a antidepresívami, nie sú dostatočné účinné alebo sú zle znášané. Opioidy sú síce účinné pri liečbe chronických bolestí, ktoré nie sú nádorového pôvodu, ale ich účinnosť je podstatne nižšia ako pri liečbe nádorovej bolesti.

Pri dôslednej analýze klinických štúdií sa zdá, že incidencia nežiaducich účinkov sprostredkovaných opioidnými receptorami ako sú nevoľnosť, vracanie a obstipácia, je po podaní tapentadolu nižšia v po­rovnaní s oxykodónom. Na základe zistených rozdielov v liečebnej odpovedi a pri dosahovaní telesnej funkčnosti, možno uvažovať o klinickom potvrdení toho, že sa na analgetickom účinku tapentadolu zúčastňuje aj iný mechanizmus ako je len agonistický účinok na opioidné receptory. Tieto výsledky, ktoré boli doteraz len sekundárnymi cieľmi klinických štúdií, by mohli byť klinicky významné. Dobré tlmenie bolesti spojené s lepšou znášanlivosťou a zníženou mierou zlyhávania terapie, by mohli byť základom na zlep­šenie terapie pri chronickej bolesti. Principiálne je vhodné rozšíriť spektrum terapeutických možností pri liečbe stredne ťažkých a ťažkých bolestí. Je však potrebné realizovať ďalšie klinické štúdie a získať ďalšie klinické skúsenosti, aby sa využil terapeutický potenciál duálneho mechanizmu účinku tapentadolu, a aby sa jasnejšie definovali jeho indikácie a profil pacientov, ktorí sú vhodní na liečbu tapentadolom.

Duálny mechanizmus účinku tapentadolu je prísľubom na jeho použitie pri ťažkých bolestiach u onkologických pacientov alebo pri úrazoch. Zatiaľ však neboli publikované štúdie o jeho použití pri týchto bolestiach. Zaujímavé by bolo aj porovnanie tapentadolu nielen s oxykodónom, ale napr. aj s tramadolom, ktorý tiež posôbí na rôzne systémy, alebo s inými inhibítormi spätného vychytávania noradrenalínu, ktoré sa už používanjú pri chronických a neuropatických bolestiach (9, 10).

LITERATÚRA
1.    SPC Pelaxia reg. doc. Súhrn charakteristických vlastností lieku. Dostupné na  http://www.sukl.sk/sk/pomocne-stranky/detail-lieku?lie_id=23469 dňa 6. 12. 2010
2.    PIL Pelaxia reg. doc. Písomná informácie pre používateľov. Dostupné na http://www.sukl.sk/sk/pomocne-stranky/detail-lieku?lie_id=23469 dňa 6. 12. 2010
3.    SPC_Yantil_reg.doc. Súhrn charakteristických vlastností lieku. Dostupné na http://www.sukl.sk/sk/pomocne-stranky/detail-lieku?lie_id=23541 dňa 6. 12. 2010
4.    PIL_Yantil_reg.doc. Dostupné na http://www.sukl.sk/sk/pomocne-stranky/detail-lieku?lie_id=23469 dňa 6. 12. 2010
5. SPC Palexia retard reg.doc. Súhrn charakteristických vlastností lieku. Dostupné na http://www.sukl.sk/sk/pomocne-stranky/detail-lieku?lie_id=23633 dňa 6. 12. 2010
6. PIL Palexia retard reg.doc. Písomná informácie pre používateľov. Dostupné na http://www.sukl.sk/sk/pomocne-stranky/detail-lieku?lie_id=23633 dňa 6. 12. 2010
7. SPC_Yantil retard_reg.doc. Súhrn charakteristických vlastností lieku. Dostupné na http://www.sukl.sk/sk/pomocne-stranky/detail-lieku?lie_id=23666 dňa 6. 12. 2010
8. PIL_Yantil retard_reg.doc. Písomná informácie pre používateľov. Dostupné na http://www.sukl.sk/sk/pomocne-stranky/detail-lieku?lie_id=23666 dňa 6. 12. 2010
9. Tapentadol. Neue Arzneimittel, ISSN: 0724-567X, Vol. 57, No. 11, November 2010, s. 89 – 20.
10. WEICHEL, C., HECHT, B.: Tapentadol. MMM, ISSN: 0342-9601, Vol. 33, No. 12, Dezember 2010, s. 454 – 459.
11. ŠÚKL. Vyhľadávanie v databáze liekov a zdravotníckych pomôcok. Dostupné na  http://www.sukl.sk/sk/databazy-a-servis/databazy/vyhladavanie-v-databaze-registrovanych-liekov?page_id=242&lie_nazov=&lie_kod=&atc_kod=&lie_rc=&atc_nazov=tapentadol&isk_kod=0&drz_kod=&vyd_kod=0&org_kod=0&reg_typ_kod=0&in_kat=LEFT&ped_ind=ALL&ped_kontraind=ALL dňa 6. 12. 2010


J. SÝKORA
Katedra lekárenstva, Lekárska fakulta, Slovenská zdravotnícka univerzita,  Bratislava

Summary

J. Sýkora

TapentadOL – a novel centrally acting analgesic

Tapentadol is a novel, centrally acting analgesic with two mechanisms of action in a single molecule and represents a proposed new pharmacological class called MOR-NRI (based on its two mechanisms of action: m-opioid-receptor agonism and noradrenaline-reuptake inhibition), as it is distinctly different from other centrally acting analgesics. Tapentadol is effective in nociceptive and in neuropathic pain as shown in preclinical models and clinical studies in acute and chronic pain indications (regarding neuropathic pain in a study on diabetic peripheral neuropathic pain). In nociceptive acute and chronic pain, tapentadol shows comparable efficacy to strong classical opioids, e.g. oxycodone. Efficacy of tapentadol in painful diabetic peripheral neuropathy was proven in a phase III placebo-controlled trial. Tapentadol has better gastro-intestinal tolerability and causes fewer discontinuations due to adverse events than oxycodone at doses of comparable analgesic effect. Tapentadol has a low risk for drug-drug interactions. Development of tolerance to analgesic effects was not observed in clinical trials lasting up to 12 months: sustained efficacy can be achieved with stable doses. Tapentadol offers a more sustained treatment success: Compared to oxycodone, overall incidences of treatment discontinuation, especially due to adverse events, are considerably lower.

Key words: tapentadol – analgesic – m-opioid-receptor agonist – noradrenaline-reuptake inhibitor – pain.


Kontrolné otázky k článku

Kontrolné otázky môžete zodpovedať v časti TESTY po prihlásení sa do nášho systému.

 

Reklamný prúžok
Reklamný prúžok
Reklamný prúžok

Partneri