Farmaceutický obzor

Najstarší farmaceutický časopis na Slovensku

  • Zväčšiť veľkosť písma
  • Predvolená veľkosť písma
  • Zmenšiť veľkosť písma

Duodart

E-mail Tlačiť PDF

Článok Duodart v PDF (načítanie môže chvíľu trvať). Trvanie testu do 15. mája 2011



 


 

DUODART®prvá fixná kombinácia dutasteridu a tamsulozínu na liečbu benígnej prostatickej hyperplázie

Juraj SÝKORA

Súhrn

Dutasterid-tamsulozín je kombinácia dvoch liečiv: dutasteridu, duálneho inhibítora 5-alfa-reduktázy (5- ARI) a tamsulozíniumchloridu, antagonistu ?1a a ?1d adrenergných receptorov. Tieto liečivá majú komplementrárny mechanizmus účinku, ktorý rýchlo zlepšuje symptómy, prietok moču a znižuje riziko akútnej retencie moču (AUR) a potrebu operácie v súvislosti s benígnou prostatickou hyperpláziou (BPH). Duodart® je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých symptómov benígnej prostatickej hyperplázie (BPH) a na zníženie rizika akútnej retencie moču (AUR) a chirurgického zákroku u pacientov so stredne ťažkými až ťažkými symptómami BPH. Odporúčaná dávka Duodartu® je jedna kapsula (0,5 mg dutasteridu /0,4 mg tamsulozínhydrochloridu), ktorá sa užíva perorálne približne 30 minút po jedle v rovnakom čase každý deň.

Kľúčové slová: dutasterid – tamsulozín – fixná kombinácia – benígna prostatická hyperplázia

DUODART® first fix dose combination of dutasteride and tamsulosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia

Summary

Dutasteride-tamsulosin is a combination of two drugs with complementary mechanisms of

action to improve symptoms in patients with benign prostatic hyperplasia (BPH): dutasteride, a dual 5- ?-reductase inhibitor (5-ARI) and tamsulosin hydrochloride, an antagonist of ?1a-adrenoreceptors.

Duodart® is indicated for the management of moderate to severe symptomatic benign prostatic hyperplasia (BPH). The recommended dose of Duodart® is one capsule (0,5 mg dutasteride/0,4 mg tamsulosin hydrochloride) taken orally approximately 30 minutes after the same meal each day.

Key words: dutasterid – tamsulosin – fix combination – benígna prostatická hyperplázia

Benígna prostatická hyperplázia (BPH) (1)

Benígna prostatická hyperplázia (BPH) je časté ochorenie, ktoré postihuje starších mužov – 40 % prevalencia u päťdesiatni­kov a až 90 % výskyt u deväťdesiatročných jedincov. Prechodná zóna prostaty tvorí približne 5 % predstojnej žľazy a je miestom vývoja BPH. Proliferácia tkaniva prostaty môže zapríčiniť obštrukciu na úrovni krčka močového mechúra (BOO -bladder outlet obstruction), ktorá sa bežne klinicky prejaví ako LUTS (príznaky dolných močových ciest – lower urinary tract symptoms), OAB (hyperaktivita detrúzora – hyperaktívny močový mechúr/overactive bladder), nekompletné vyprázdnenie močového me­chúra a niekedy aj ako akútna retencia moču (AUR - acute urinary retention). Na vývoji BOO pri BPH sa spolupodieľajú dve zložky: 1. tzv. statická (spro­stredkovaná účinkom zvýšeného objemu prostaty), ale aj 2. tzv. dynamická zložka (pretože už dávnejšie bolo dokázané, že kontrakcia hladkého svalstva prostaty je sprostredkovaná alfa-1-adrenoreceptormi). Hlavný intracelulámy androgén zodpovedný za reguláciu rastu prostatickej žľazy je dihydrotestosterón (DHT). DHT je konvertovaný primárne v bunkách prostatickej stromy z prekurzora testosterónu enzýmom 5-alfareduktázou, ktorá existuje v dvoch izoformách: typ 1 – s menšou expresiou a aktivitou v prostate, ale s predominantným pôso­bením v extraprostatických tkanivách, ako sú koža a pečeň; typ 2 – s prevažujúcou expresiou a aktivitou v prostatickom tka­nive.

Predominantným neurotransmiterom v močovom mechúri je acetylcholín, ktorý stimuluje muskarínové (M) receptory na povrchu hladkých svalových buniek de­trúzora. M-receptory sa však nachádzajú aj v epitelových bunkách slinných žliaz, urotelových bunkách močového mechúra alebo v nervových bunkách periférneho a centrálneho nervového systému. Je známych 5 podtypov M-recepto-rov, z toho M2- a M3- podtypy sú prí­tomné v detrúzore. Hoci väčšinu (približne 80 %) receptorov v močovom mechúri tvorí subtyp M2 a len 20 % podtyp M3; práve M3-receptory sa podieľajú na kontrakcii svalstva detrúzora u zdravých ľudí. Úloha M2-podtypu zostáva zatiaľ neobjasnená. Dokázalo sa však, že u chorých jedincov (napr. s neurogénnou dysfunkciou močového mechúra, alebo s obštrukciou výpuste mechúra) sa na kontrakcii podieľajú aj M2-receptory (1).

Posúdenie LUTS/ BPH v súvislosti s me­dikamentóznou liečbou BPH (1)

V poslednej dekáde vytvorili viacerí autori smernice na zhodnotenie, liečbu a sledovanie mužov s LUTS/ BPH. Dotazník IPSS (international pro­state symptom score), ktorý zahrňuje aj hodnotenie kvality života, je dôležitý nie­len pre úvodné posúdenie závažnosti prí­znakov (mierne, stredné, závažné), ale aj pre stanovenie efektivity liečby BPH. Zlep­šenie o dva body sa všeobecne považuje za klinicky významný parameter účinnosti ap­likovanej terapie. Medzi ďalšie objek­tívne ukazovatele BOO a súčasne aj fak­tory, ktoré sa môžu použiť pri klinickom zhodnotení efektivity liečby BPH, patria: maximálny prúd moču (Qmax), objem postmikčného reziduálneho moču (PVR - post void residual volume), objem prosta­tickej žľazy (PV - prostate volume) a hod­nota prostatického špecifického antigénu (PSA) v sére. Boli stanovené aj rizikové fak­tory pre klinickú progresiu LUTS/BPH: objem prostaty ? 30 g a PSA v sére ?1,4 ng/ml. Kli­nická progresia LUTS/BPH môže byť definova ná ako zhoršenie príznakov (symptóm skóre) o ?4 body nad počiatočnú hodnotu, ďalej prítomnosťou akútnej retencie moču, inkontinencie moču, obličkovej nedostatoč­nosti, alebo recidivujúcej infekcie močových ciest (IMC).

Vždy je dôležité a potrebné vylúčiť aj iné možné príčiny LUTS, ako sú karcinóm prostaty (KP), konkrementy v močovom systéme, striktúra močovej rúry, karcinóm močového mechúra a pod.

Konzervatívna liečba mužských LUTS (1)

Závažnosť príznakov a ich vplyv na kvalitu života („obťažnosť") pacienta sú rozhodujúce pre začatie liečby LUTS/ BPH. Muži so strednými (IPSS 8 - 19) až závaž­nými (IPSS 20 - 35) príznakmi a pri vyššom skóre (4 - 6) zhodnocujúcom kvalitu ich života potrebujú nejakú formu terapie BPH. Po základnom diagnos­tickom zhodnotení (IPSS, digitálne rektálne vyšetrenie (DRV), uroflowmetria a pod.) môže byť iniciovaná medikamen­tózna terapia LUTS/BPH.

Sledovanie (WW - watchful waiting) (1)

Muži s miernymi ťažkosťami (IPSS 0-7) sú vhodní na sledovanie (WW), nie je potrebná medikamentózna ani chirur­gická liečba. Súčasťou WW je vzdelávanie, ubez­pečenie pacienta, že príčinou ťažkostí nieje rakovina, pravidelné monitorovanie a rady týkajúce sa životného štýlu.

Všetci muži s LUTS by mali byť pred za­čatím liečby vyšetrení, aby sa vyselektovali tí, u ktorých je potrebná intervenčná liečba. Na WW sú vhodní muži s miernymi až stredne závažnými nekomplikovanými LUTS (nespôsobujúce závažné zdravotné problémy), ktorých symptómy výrazne neobťažujú. Nie je presne známe, prečo sa niektorí pacienti na WW zhoršia a iní nie. Zhoršovanie príznakov a postmikčné rezí­duum sú najvýznamnejšími prediktormi zlyhania prostého sledovania jedincov s LUTS/ BPH.

Malé zmeny životného štýlu a správania: zníženie príjmu tekutín v určitom čase s cie­ľom znížiť frekvenciu močenia, keď je to naj­nevhodnejšie (v noci alebo na verejnosti), odporúčaný denný príjem tekutín 1500 ml, obmedzenie príjmu alkoholu a kofeínu, trénovanie močového mechúra, liečba obstipácie a pod.) môžu pozitívne ovplyvniť symptómy a predchá­dzať zhoršeniu stavu vyžadujúcemu me­dikamentóznu alebo chirurgickú liečbu. Je však potrebný ďalší výskum a skúsenosti v tejto oblasti.

Odporúčania: Muži s miernymi symp­tómami sú vhodní na sledovanie (WW). Mužom s LUTS možno poradiť zmeny tý­kajúce sa životného štýlu pred alebo spolu s liečbou.

Farmakoterapia (1)

Antagonisty alfaadrenoreceptorov (alfablokátory, AB)

Dlhodobo sa predpokladá, že ?-blokátory inhibujú endogénne uvoľňovaný noradrenalín v hladkých svalových bunkách prostaty a tým spôsobujú zníženie napä­tia (tonusu) v oblasti predstojnej žľazy a krčka močového mechúra. Dominantnú úlohu v tomto procese majú tzv. ?1-adrenoreceptory.

Dostupné lieky: alfuzosín, doxazosín, tamsulosín, terazosín.

Nepriame, ale aj li­mitované priame porovnania medzi jed­notlivými ?-blokátormi ukazujú, že všetky vyššie uvedené medikamenty majú po­dobnú účinnosť pri vhodnom dávkovaní. Klinické štúdie potvrdili, že ?-blokátory redukujú IPSS o 35 - 40 % a zvyšujú maximálny prietok moču (Qmax.) o 20 - 25 %. Účinnosť a-blokátorov nezá­visí od veľkosti prostaty a v dlhodobých štúdiách sa dokázalo, že táto skupina lie­kov neredukuje objem prostatickej žľazy a nepredchádza vzniku akútnej retencie moču (AUR) - čiže časť pacientov bude musieť byť (skôr či neskôr) chirurgicky lie­čená pre BPH. Alfablokátory sú efektívne najmenej počas 4 roky trvajúcej liečby. Z hľadiska profilu nežiaducich účinkov (NÚ) je alfuzosín podobný tamsulosínu a doxazosín terazosínu. Najčas­tejšie sa vyskytuje asténia, závraty a ortostatická hypotenzia.Vazodilatačné účinky sú výraznejšie pri doxazosíne a terazosíne.

Pozorovalo sa, že pacienti s kardiovasku­lárnymi sprievodnými ochoreniami sú vní­mavejší na vazodilatačné účinky vyvolané ?-blokátormi. Napriek dlhodo­bému používaniu ?-blokátorov sa až ne­dávno zaznamenal tzv. IFIS (intraoperative floppy iris syndróme) v súvislosti s operá­ciou katarakty, hlavne v spojitosti s tamsulosínom. Alfablokátory niekedy spôsobujú aj retrográdnu ejaku­láciu.

Alfablokátory sú liekmi prvej volby u mužov s LUTS. Všetky ?-blokátory sú do­stupné v dávkovaní raz denne. V záujme zníženia NÚ sa odporúča titrácia dávky na začiatku liečby doxazosínom a terazosí-nom, nie je však potrebná pri liečbe alfuzosínom a tamsulosínom. Pre rýchly nástup účinku sú ?-blokátory vhodné aj na intermitentné použitie u pacientov so symptómami s kolísajúcou (fluktuujúcou) intenzitou, keď nie je potrebná dlhodobá liečba.

Odporúčanie: alfablokátory sú vhodné pre mužov so stredne závažnými a závažnými LUTS .

Inhibítory 5-alfareduktázy (5-ARI)

5-ARI indukujú apoptózu v prostatických epitelových bunkách, čo vedie k re­dukcii: objemu prostaty o 15 - 25 % a hladiny PSA o 50 % po 6 - 12 mesiacoch liečby. Zníženie objemu prostaty môže byť výraznejšie po dlhšie trvajúcej liečbe.

Dostupné lieky: finasterid, dutasterid.

Finasterid inhibuje len 5?-reduktázu typu 2, dutasterid (tzv. duálny inhibítor) však in­hibuje s podobnou intenzitou oba typy tohto izoenzýmu. Klinické účinky v porov­naní s placebom sú viditeľné po 6 - 12 mesiacoch kontinuálnej terapie. Po dvoch až štyroch rokoch liečby 5-ARI redukujú LUTS (IPSS) o 15-30 %, objem prostaty o 18 -28 % a zvyšujú Qmax o 1,5 -2 ml/s u pa­cientov s BPH. Zlep­šenie symptómov po finasteride závisí od objemu prostaty a nemusí byť účinnejšie od placeba u pacientov s prostatami men­šími ako 40 g. Dutasterid redukuje: IPSS, objem prostaty (PV - prostate volume) a riziko AUR a súčasne zvyšuje Qmax u mužov s BPH a prostatou ? 30 – 40 g. Komparatívne štú­die s ?-blokátormi dokázali, že 5-ARI zlep­šujú symptómy pomalšie a v prípade finasteridu aj menej efektívne. Dlhodobá štúdia s dutasteridom u symp­tomatických mužov s PV > 30 g potvrdila lepšiu efektivitu (účinnosť na LUTS) v po­rovnaní s tamsulosínom. 5-ARI redukujú pri dlhodobej liečbe riziko AUR alebo potrebu chirurgického výkonu naj­mä pri prostatách s objemom ? 30 - 40 g . Presný mechanizmus účinku 5-ARI v znížení progresie BPH nie je ešte celkom objasnený, ale je zrejme dôsledkom zníženia rezistencie výpuste močového mechúra. Medzi naj­častejšie NÚ 5-ARI patria: znížené libido, erektilná dysfunkcia (ED), poruchy ejaku­lácie, znížená tvorba semena a pod. Incidencia NÚ je všeo­becne nízka a klesá úmerne s dĺžkou apli­kácie 5-ARI - najmä dutasteridu.

Liečba 5-ARI by sa mala zvažovať u mužov s LUTS/ BPH, ktorí majú prostatu ? 30 (40) g. V dôsledku pomalšieho ná­stupu účinku sú 5-ARI vhodné len na dlho­dobú terapiu. Vplyv 5-ARI (napr. 50 % zníženie sérovej hodnoty PSA) je potrebné vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnostike karcinómu prostaty (KP). 5-ARI môžu ďalej znižovať stratu krvi pri operácii (transusretrálnej resekcii) BPH, pravdepodobne v dôsledku vplyvu na vaskularizáciu pro­staty.

Odporúčania: 5-ARI sú určené pre mužov so stredne závažnými a závažnými LUTS/BPH a zväčšenou prostatou (> 30 /40/ g). 5-ARI môžu predchádzať progresii BPH v dôsledku zníženia výskytu akútnej retencie moču (AUR) a potreby chirurgic­kého zákroku na prostate.

Antagonisty muskarínových receptorov

Inhibícia muskarínových receptorov znižuje (redukuje) kontrakciu hladkých svalových buniek močového mechúra.

Dostupné lieky: darifenacín, fesoterodín, oxybutynín, propiverín, solifenacín, tolterodín, trospium chlorid. Tieto lieky sú indikované v liečbe hyperaktívneho močového mechúra (OAB), t. j. symptó­mov z uskladnenia moču u mužov a žien, ktoré počas plnenia močového mechúra apatria sem: denné frekventné močenie, noktúria, urgencia, inkontinacia moču. Sú kontraindikované u mužov s BPH s obštrukciou výpuste močového mechúra z dôvodov možnosti nebezpečia nekompletného vyprázdnenia mechúra alebo až vzniku retencie moču. Anticholínergiká (antimuskariniká) sa v mi­nulosti skúšali hlavne u žien, pretože sa predpokladalo, že LUTS u žien sú spôso­bené mechúrom, a preto sa musia liečiť špecifickými liekmi ovplyvňujúcimi práve detrúzor. Donedávna sa tiež a ne­správne tvrdilo, že mužské LUTS sú spôso­bené prostatou, a preto sa musia liečiť medikamentmi ovplyvňujúcimi prostatickú žľazu. Subanalýza otvorenej štúdie s 2250 mužmi a ženami s príznakmi OAB liečenými tolterodínom jedno­značne dokázala, že signifikantný vplyv na urgenciu, frekvenciu alebo urgentnú inkontinenciu moču má vek a nie pohlavie. Najčastejšie nežiaduce účinky antimuskariník sú: sucho v ústach, obstipácia, ťažkosti s močením, nazofaryngitída, závraty a pod. U mužov s obštrukciou vý­puste močového mechúra sa antimuskariniká neodporúčajú pre teoreticky „nižšiu silu" svalstva mechúra, s čím môže súvisieť postmikčné rezíduum alebo retencia moču. Hoci sa väčšina štúdií u starších mužov s LUTS/BPH a s príznakmi OAB ro­bila s tolterodínom alebo fesoterodínom, podobné účinky a NÚ sa zaznamenali aj pri ostatných antimuskarinikách. Stále chýbajú dlhodobé štúdie o účinku anticholínergík u mužov s LUTS, a preto by bolo potrebné tieto lieky pred­pisovať s opatrnosťou a pri pravidelnom hodnotení IPSS a objemu postmikčného rezíduá.

Odporúčania: Antimuskariniká sú ur­čené predovšetkým mužom so stredne závažnými až závažnými LUTS, u ktorých prevládajú príznaky z uskladnenia moču. Zvýšená opatrnosť je potrebná pri prítom­nosti obštrukcie výpuste močového me­chúra.

Fytoterapia

Je otázne, ktoré komponenty fytopreparátov sú zodpovedné za zlepšenie symptómov LUTS. Medzi najvýznamnejšie zložky fytoterapeutík používaných u mu­žov s LUTS/BPH patria fytosteroly, (5-sitosterol, mastné kyseliny a lektín. „In vitro" štúdie ukázali, že rastliny môžu pô­sobiť viacerými mechanizmami: a) protizápalový, antiandrogénový alebo estrogénový účinok, b) znižujú SHBG (sexual hormone binding globulin), c) inhibujú: aromatázu, lipoxygenázu, rastové faktory stimulujúce proliferáciu prostatických bu­niek, ?-adrenoreceptory, 5?-reduktázu, muskarínové receptory, dihydropyridínové a vaniloidné receptory a pod., d) zlepšujú funkciu detrúzora, e) môžu ne­utralizovať voľné radikály a pod. Väčšina „in vitro" efektu fytoterapeutík sa však nepotvrdila „in vivo", a preto presný mechanizmus účinku fytopreparátov zo­stáva nejasný!

Dostupné lieky: Serenoa repens, Cucurbita pepo, Hypoxis rooperi, Pygeum africanum, Secale cereale, Urtica dioica a iné.

Rôzni výrobcovia používajú rôzne extrakčné techniky, distribuujú účinnú látku s rôznymi kvalitatívnymi a kvantitatívnymi vlastnosťami, alebo kombinujú viac látok do jednej tablety. Extrakty tej istej rastliny produkované rôznymi výrobcami nemu­sia mať rovnaký biologický alebo klinický účinok, čiže efektivita jedného lieku ne­môže byť extrapolovaná na iný medika­ment. Dokonca dve rozdielne šarže toho istého výrobcu môžu obsahovať rozličné koncentrácie účinnej látky, a tým spôso­bovať aj odlišný biologický efekt v dô­sledku rôznej farmakokinetiky. Fytopreparáty signifikantne znižujú ob­jem prostaty, ale žiadna štúdia nedokázala redukciu obštrukcie výpuste močového me­chúra alebo zníženie progresie BPH. Fytoterapeutiká sú heterogénnou skupinou rastlinných extraktov používa­ných na zlepšenie BPH/LUTS. Je teda problematické urobiť kva­litnú a dostatočne valídnu metaanalýzu ex­traktov tej istej rastliny . Medzi najčastejšie NÚ fytopreparátov patria gastrointestinálne ťažkosti.

Odporúčanie: Zatiaľ nemožno určiť jednoznačné, špecifické odporúčania tý­kajúce sa fytoterapie u mužov s LUTS v dô­sledku heterogenity rastlinných produk­tov a aj pre metodologické problémy sú­visiace s metaanalýzou štúdií.

Analógy vazopresínu - desmopresín

Antidiuretický hormón vazopresín (AVP - arginine vasopressin) má kľúčovú úlohu v homeostáze telesnej vody a v kontrole tvorby moču väzbou na V2 re­ceptor v zberných kanálikoch obličiek. AVP zvyšuje reabsorpciu vody, ako aj osmolalitu moču a znižuje exkréciu vody, a tým aj celkový objem moču. AVP sa môže použiť na terapeutické ovplyvnenie množstva vylúčeného moču, avšak AVP pôsobí aj na V1 receptor sprostredkujúci vazokonstrikčné/hypertenzívne účinky a má veľmi krátky sérový polčas, čo robí hormón nevhodným na liečbu noktúrie/nočnej polyúrie.

Dostupný liek: desmopresín. Je to synte­tický analóg AVP s afinitou kV2-receptoru a s antidiuretickými vlastnosťami. Nemá žiadnu afinitu kV1 -receptoru, a preto jeho aplikácia nevyvoláva hypertenziu. Je ur­čený na liečbu noktúrie u dospelých mužov a žien. Užíva sa pred spaním, znižuje exkré­ciu moču počas noci, odďaľuje urgentnú mikciu a znižuje aj frekvenciu močenia.

Desmopresín v klinických štúdiách signifikantne znižoval nočnú diurézu (až o 40 %), redukoval počet nočných močení (tiež približne o 40 %) a predĺžil čas do pr­vého nočného močenia. Z NÚ sa najčastejšie zaznamenali: bolesti hlavy, nauzea, hnačka, bolesti brucha, zá­vraty, sucho v ústach, hyponatriémia, pe­riférne edémy, hypertenzia.). Desmopresín sa má užívať raz denne (pred spaním). Hoci dávkovanie sa u jed­notlivých pacientov líši, liečba by sa mala začať nízkou dávkou (0,1 mg/deň) a môže sa zvyšovať každý týždeň až po dosiahnu­tie maximálnej účinnosti. Odporúčaná maximálna denná dávka je 0,4 mg/deň. Pacienti by nemali piť aspoň jednu hodinu pred užitím desmopresínu a 8 hodín potom. Desmopresín je kontraindikovaný u jedincov starších ako 65 rokov, ktorí majú koncentráciu sodíka (Na) v sére niž­šiu ako je norma. U star­ších pacientov (> 65 rokov) je potrebné stanovovať sérovú koncentráciu. Stanovenia je potrebné vykonať nie­koľkokrát, a to 3. a 7. deň a po mesiaci od prvej aplikácie desmopresínu; a ak sú hodnoty sodíka v normálnom rozmedzí -odporúča sa kontrolovať Na v intervaloch tri až 6 mesiacov..

Odporúčanie: Desmopresín sa môže používať na liečbu noktúrie, ktorej príči­nou je polyúria.

Kombinovaná liečba

Alfablokátory (AB) a inhibítory 5-alfareduktázy(5-ARI)

Kombinácia ?-blokátorov s 5-ARI kom­binuje rôzne mechanizmy účinku týchto dvoch skupín liekov, s cieľom dosiahnuť synergický efekt v zlepšení príznakov a prevencie progresie BPH.

Dostupné lieky: alfablokátory (alfuzosín, doxazosín, terazosín, tamsulosín); in­hibítory 5-alfareduktázy (finasterid, dutasterid). Klinický účinok a-blokátorov sa dosiahne v priebehu niekoľkých hodín až dní po aplikácii, kým 5-ARI potrebujú na po­zitívny efekt niekoľko mesiacov.

Odporúčania: Kombinovaná liečba ?-blokátor + inhibítor 5-?-reduktázy (5-ARI) je určená mužom so stredne závažnými až závažnými LUTS, zväčšenou prostatou a so zníženým Q max. (= muži s progre-siou BPH). Kombinovaná liečba nie je od­porúčaná ako krátkodobá terapia (< 1 rok).

Alfablokátory (AB) a antimuskariniká

Mechanizmus účinku takejto kombi­nácie spočíva v dosiahnutí synergického efektu oboch skupín liekov – blokádou ?-receptorov a muskarínových receptorov. Dostupné lieky: v klinických štúdiách sa hodnotili len kombinácie ?-blokátorov doxazosínu, tamsulosínu a terazosínu a antimuskarník oxybutynínu, propiverínu, solifenacínu a tolterodínu. V súčasnosti nie je k dispozícii kombino­vaná tableta.

Doteraz bolo urobených a dokonče­ných 9 štúdií, ktorých cieľom bolo sledo­vať efektivitu takejto kombinácie medi­kamentov u dospelých mužov s LUTS . Kombinovaná liečba bola účinnejšia v znížení: častosti močenia, noktúrii alebo IPSS v porovnaní s ?-blokátorom alebo s placebom a signifikantne redukovala epi­zódy urgentnej inkontinencie moču a pod­statne zlepšila kvalitu života.. Počas kombinovanej terapie sa zaznamenali NÚ (najčastejšie xerostómia) typické pre obe použité skupiny liekov. Skupinový efekt je zodpovedný za vyššiu účinnosť a lepšiu kvalitu života pacientov liečených ?-blokátormi a antimuskarinikami. Pri ta­kejto kombinácii liečiv sa odporúča pravidelné meranie postmikčného rezídua.

Odporúčania: Kombináciu ?-blokátora a antimuskariniká je potrebné zvážiť u pa­cientov so stredne závažnými až závažnými LUTS, ak nedošlo k zlepšeniu príznakov po monoterapii. Opatrnosť sa odporúča pri predpisovaní takejto kombinácie liečiv u mužov s podozrením na obštrukciu vý­puste močového mechúra.

Nové lieky

Inhibítory fosfodiesterázy 5. typu (I-PDE5)

Oxid dusnatý (NO) predstavuje vý­znamný neadrenergický, necholínergický neurotransmiter, ktorý je dôležitý najmä pri prenose nervových vzruchov v močo­vom systéme človeka. Syntetizovaný NO prechádza do buniek a stimuluje syntézu cGMP (cyklický guanozínmonofosfát) prostredníctvom enzýmu guanylylcyklázy. Cyklický GMP aktivuje proteínkinázu, iónové kanály a cGMP viažucu PDE (fosfodiesterázu), čo následne vedie k relaxácii hladkých svalových buniek uvoľnením (depléciou) intracelulárneho Ca2+ a desenzitizáciou kontraktilných proteínov. Účinok cGMP je ukončený izoen-zýmami PDE katalyzujúcimi hydrolýzu cGMP na neaktívne formy. In­hibítory PDE zvyšujú koncentráciu a pre­dlžujú aktivitu intracelulárneho cGMP, znižujú tonus hladkého svalstva detrúzora, prostaty a močovej rúry. Doteraz bolo iden­tifikovaných 11 rozličných typov PDE, z ktorých PDE 4 a 5 sú predominantne prí­tomné v prechodnej zóne prostaty, v močo­vom mechúry a v uretre.

NO sa môže podieľať na mikcii inhibíciou reflex­ného oblúka v mieche a vplyvom na neurotransmisiu v dolných močových cestách.

Dostupné lieky: sildenafil, tadalafil, vardenafil sú indikované v liečbe erektilnej dysfunkcie (ED) a pľúcnej artériovej hypertenzie, zatiaľ ale nie v terapii mužských LUTS. „Post hoc" analýzy pacientov s ED liečených sildenafilom ukázali signi­fikantne zlepšenie sprievodných LUTS a kvality života (stanovené pomocou IPSS dotazníka). Všetky inhibítory PDE5 podstatne zlepšujú IPSS o 17-35 % (rovnako symptómy z vyprázdnenia aj uskladnenia), ďalej zlepšujú Q max. a zvy­šujú kvalitu života. Najčastejšie sa zaznamenali tieto NÚ: bolesti hlavy, za­červenanie, závraty, dyspepsia, zdurenie sliznice nosa (nazálna kongescia), myalgia, hypotenzia, synkopa, tinitus („hučanie“ v ušiach), konjunktivitída, zhoršenie zraku a pod. Inhibítory PDE5 sú konraindikované u pacientov užívajúcich nitráty pre akcentované nežiaduce účinky, ktoré môžu viesť k hypotenzii, infarktu myokardu u pacientov s koronárnou chorobou srdca alebo náhlou cievnou príhodou (NCMP). I-PDE5 sú oficiálne indikované len na liečbu erektilnej dysfunkcie a pľúcnej artériovej hypertenzie. Liečba v iných indikáciách je len experimetálna a nemôže sa rutinne používať. Zatiaľ chýbajú dlhodobé skúsenosti u pacientov s LUTS a nedostatočné sú aj informácie týkajúce sa kombinácie I-PDE5 s inými medikamentami schválenými na terapiu LUTS. Postavenie inhibítorov PDE5 (v kontexte s ostatnými účinnými liekmi: ?-blokátory, 5-ARI, antimuskariniká) v liečbe LUTS/BPH je potrebné ešte len stanoviť.

Odporúčania: Inhibítory PDE5 znižujú stredne závažné až závažné symptómy LUTS. Inhibítory PDE5 sú v súčasnosti určené len pre mužov s erektilnou dysfunkciou, pĺúcnou artériovou hypertenziou alebo tým jedincom, ktorí majú LUTS a zúčastňujú sa na klinickom skúšaní.

Ďalšie lieky

V klinickom skúšaní (randomizované štúdie fázy II a III) sú v súčasnosti nasledovné lieky ovplyvňujúce:

a) prostatu (antagonisty gonadotropín uvoľňujúceho hormónu, antagonisty estrogénových receptorov, lieky indukujúce apoptózu, vakcíny, agonsity vitamínu D, liečba nahradzujúca androgény a pod.),

b) močový mechúr (agonisty P3-adrenoreceptorov a pod.)

c) nervový systém (blokátory neuromuskulárnych procesov, antagonisty tachykinínových receptorov a pod.).

Doteraz publikované výsledky sú však len predbežné a nedostatočné, a preto ani jeden z týchto liekov zatiaľ nemožno používať v rutinnej praxi.

Duodart ®prvá fixná kombinácia dutasteridu a tamsulozínu na liečbu benígnej prostatickej hyperplázie Duodart

Mechanizmus účinku

Dutasterid-tamsulozín je kombinácia dvoch liečiv: dutasteridu, duálneho inhibítora 5-alfa- reduktázy (5-ARI) a tamsulozíniumchloridu, antagonistu ?1a a ?1d adrenergných receptorov. Tieto liečivá majú komplementrárny mechanizmus účinku, ktorý rýchlo zlepšuje symptómy, prietok moču a znižuje riziko akútnej retencie moču (AUR) a potrebu operácie v súvislosti s benígnou prostatickou hyperpláziou (BPH).

Dutasterid inhibuje typ 1 aj typ 2 izoenzýmov 5-alfa-reduktázy, ktoré sú zodpovedné za konverziu testosterónu na 5 alfa-dihydrotestosterón (DHT). DHT je androgén primárne zodpovedný za rast prostaty a vývoj BPH. Tamsulozín inhibuje ?1a a ?1d adrenergné receptory v hladkých svaloch strómy prostaty a uretry. Približne 75 % ?1-receptorov v prostate je ?1a podtyp (2).

Štúktúra a chemický názov podľa IUPAC


Obr. 1. Dutasterid (5?, 17?)-N-{2,5 bis(trifluorometyl) fenyl}-3-oxo-4-azaandrost-1-én-17-karboxamid (3)


Obr. 2. Tamsulozín (R)-5-(2-(2-(2-etoxyfenoxy)etylamino)propyl)-2-metoxybenzénsulfónamid (4)

Terapeutické indikácie

Duodart® je indikovaný na liečbu stredne ťažkých až ťažkých symptómov benígnej prostatickej hyperplázie (BPH) a na zníženie rizika akútnej retencie moču (AUR) a chirurgického zákroku u pacientov so stredne ťažkými až ťažkými symptómami BPH (2).

Úhrada z verejného zdravotného poistenia v Slovenskej republike

Duodart ® tvrdé kapsuly (cps dur) 90x0,5 mg/0,4 mg (fľ. HDPE) (kód ŠÚKL 89416, registračné číslo 77/0268/10-S) bol v Slovenskej republike registrovaný decentralizovaným postupom 17.5.2010. Držiteľom rozhodnutia o registrácii je GlaxoSmithKline Slovakia s.r.o., Galvaniho 7/A, 821 04 Bratislava, Slovenská republika (5).

Fixná kombinácia tamsulosín a dutasterid, ATC kód: G04CA52 je v Slovenskej republike hradená z verejného zdravotného poistenia ako prípravok Duodart ® tvrdé kapsuly (cps dur) 90x0,5 mg/0,4 mg (fľ. HDPE). Každá tvrdá kapsula obsahuje 0,5 mg dutasteridu a 0,4 mg tamsulozíniumchloridu (čo zodpovedá 0,367 mg tamsulozínu). 1 balenie Duodart ® obsahuje 90 tvrdých kapsúl v 200 ml fľaši (nepriehľadná biela fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi, ktorý je pokrytý polyetylénom, fólia teplom zatavená na okrajoch fľaše) (2, 5, 6).

Podľa Opatrenia Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky, ktorým sa vydáva Zoznam liečiv a liekov plne uhrádzaných alebo čiastočne uhrádzaných na základe verejného zdravotného poistenia, s účinnosťou od 1. 1. 2011 sa môže prípravok Duodart® tvrdé kapsuly (cps dur) 90x0,5 mg/0,4 mg predpisovať len podľa určeného indikačného a preskripčného odmedzenia (6, 7).

Hradená liečba sa môže indikovať pri stredne závažných (IPSS 8-19) až závažných (IPSS 20-35) príznakoch dolných močových ciest (LUTS) sprevádzajúcich benígnu prostatickú hyperpláziu u mužov s objemom prostaty väčším ako 30 cm3, s dokumentovaným digitálnym rektálnym vyšetrením a ultrasonografickým vyšetrením veľkosti prostaty (7).

Liek môžu predpisovať len odborní lekári, ktorí poskytujú zdravotnú starostlivosť v odbore urológia (URO) (6).

Liek prípravok Duodart® tvrdé kapsuly 90x0,5 mg/0,4 mg je v spôsobe úhrady lieku S (lieky čiastočne uhrádzané na základe verejného zdravotného poistenia). Maximálna úhrada zdravotnou poisťovňou za jedno balenie lieku prípravok Duodart ® tvrdé kapsuly 90x0,5 mg/0,4 mg je 94,82 EUR a maximálny doplatok pacienta za balenie lieku (vypočítaný ako rozdiel medzi konečnou cenou lieku v lekárni a úhradou zdravotnej poisťovne za jedno balenie lieku v eurách) je 9,16 EUR (8,8094 %). Maximálna cena od výrobcu alebo dovozcu je 84,56 EUR (6).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

S Duodartom® sa nevykonali žiadne klinické skúšania. Nasledovné údaje odrážajú informácie dostupné zo súbežného podávania dutasteridu s tamsulozínom.

Dutasterid 0,5 mg/deň (n=1 623), tamsulozín 0,4 mg/deň (n=1 611) alebo kombinácia dutasteridu 0,5 mg plus tamsulozín 0,4 mg (n=1 610) sa vyhodnocovala u mužov so stredne závažnými až závažnými symptómami benígnej hyperplázie prostaty (BHP), ktorí mali prostatu >30 ml a hodnotu PSA v rozmedzí 1,5-10 ng/ml v štvorročnej multicentrickej, medzinárodnej, randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii s paralelnými skupinami. Približne 52 % jedincov bolo predtým liečených inhibítorom 5-alfa reduktázy alebo alfablokátorom. Koncové ukazovatele účinnosti počas dvojročnej liečby boli zmena medzinárodného skóre symptómov prostaty (International Prostate Symptom Score, IPSS), maximálna rýchlosť prietoku moču (Qmax) a objem prostaty. IPSS je dotazník s ôsmymi otázkami vychádzajúci z AUA-SI s dodatočnou otázkou o kvalite života.

Kombinácia dutasteridu s tamsulozínom poskytuje superioritu v zlepšení príznakov voči jednotlivým liekov v monoterapi. Po dvoch rokoch liečby ukázala súbežná liečba štatisticky významnú úpravu priemerného zlepšenia v skóre symptómov z východiskovej hodnoty -6,2 jednotiek.

Tieto zlepšenia v rýchlosti prietoku boli štatisticky významné pri súbežnom podávaní v porovnaní s oboma monoterapiami.

Zníženie celkového objemu prostaty a objemu prechodnej zóny prostaty po dvoch rokoch liečby bolo štatisticky významné pri súbežnom podávaní v porovnaní so samotným tamsulozínom v monoterapii (2).

Srdcové zlyhanie:

V tejto štvorročnej štúdii BPH bola incidencia srdcového zlyhania ako kombinovaného termínu v kombinovanej skupine (14/1610; 0,9 %) vyššia než v skupine s monoterapiou: dutasterid (4/1623; 0,2 %) a tamsulozín (10/1611; 0,6 %).

DUTASTERID

Dutasterid v dávke 0,5 mg/deň alebo placebo boli vyhodnotené u 4325 mužov so stredne ťažkými až ťažkými symptómami BPH, ktorí mali prostatu ? 30 ml a hodnotu PSA v rozsahu 1,5 – 10 ng/ml, v troch 2-ročných multicentrických, medzinárodných, placebom-kontrolovaných, dvojito-zaslepených štúdiách primárnej účinnosti. Štúdie potom pokračovali do 4 rokov ako predĺžené otvorené so všetkými pacientmi zostávajúcimi v štúdii, ktorí užívali dutasterid v rovnakej dávke 0,5 mg. 37 % pacientov pôvodne randomizovaných k placebu a 40 % pacientov randomizovaných k dutasteridu zostalo v štúdii 4 roky. Väčšina (71 %) z 2 340 jedincov v predĺženej otvorenej štúdii dokončila ďalšie 2 roky otvorenej liečby.

Najdôležitejšími parametrami klinickej účinnosti bol Index symptómov Americkej urologickej asociácie (AUA-SI), maximálny prietok moču (Qmax) a výskyt akútnej retencie moču a chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH. AUA-SI je sedempoložkový dotazník o symptómoch týkajúcich sa BPH s maximálnym bodovým skóre 35. Na začiatku štúdií mali pacienti priemerné skóre približne 17. Po šesťmesačnej, jednoročnej a dvojročnej liečbe mala skupina s placebom priemerné zlepšenia o 2,5, 2,5 a 2,3 bodov, zatiaľ čo skupina s Avodartom sa zlepšila o 3,2, 3,8 a 4,5 bodov. Rozdiely medzi skupinami boli štatisticky signifikantné. Zlepšenie uvedené v AUA-SI pozorované počas prvých 2 rokov dvojito zaslepenej liečby sa zachovalo počas ďalších 2 rokov predĺžených otvorených štúdií.

Qmax (maximálny prietok moču)

Priemerná bazálna hodnota Qmax v štúdiách bola približne 10 ml/sekundu (normálny Qmax ? 15  ml/sek.). Po jednom a dvoch rokoch liečby sa prietok v skupine s placebom zlepšil o 0,8 a 0,9 ml/sek. a 1,7 a 2,0 ml/sek. v skupine s Avodartom. Rozdiel medzi skupinami bol štatisticky signifikantný od 1. mesiaca po 24. mesiac. Zvýšenie maximálnej rýchlosti prietoku moču pozorované počas prvých 2 rokov dvojito zaslepenej liečby sa zachovalo počas ďalších 2 rokov predĺžených otvorených štúdií.

Akútna retencia moču (AUR) a chirurgická intervencia

Po dvoch rokoch liečby bol výskyt AUR v skupine s placebom 4,2 % oproti 1,8 % v skupine s Avodartom (57 % zníženie rizika). Tento rozdiel je štatisticky signifikantný a znamená, že 42 pacientov (95 % CI 30-73) musí byť liečených po dobu dvoch rokov, aby sa zabránilo 1 prípadu AUR. Výskyt chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH po dvoch rokoch bol 4,1 % v skupine s placebom a 2,2 % v skupine s Avodartom (48 % zníženie rizika). Tento rozdiel je štatisticky signifikantný a znamená, že 51 pacientov (95 % CI 33-109) musí byť liečených po dobu dvoch rokov, aby sa zabránilo jednej chirurgickej intervencii.

Distribúcia vlasov

Účinok dutasteridu na rozloženie vlasov sa počas fázy III programu formálne neskúmal, inhibítory 5-alfa-reduktázy však môžu znížiť vypadávanie vlasov a môžu vyvolať rast vlasov u osôb s mužským typom vypadávania vlasov (mužskou androgenetickou alopéciou).

Funkcia štítnej žľazy

Funkcia štítnej žľazy u zdravých mužov bola vyhodnotená v jednoročnej štúdii. V klinických štúdiách sa nedokázal nepriaznivý vplyv dutasteridu na funkciu štítnej žľazy.

Neoplázia prsníkov

V dvojročných klinických skúškach, ktoré poskytujú 3374 pacient-rokov expozície dutasteridu, a v čase registrácie v predĺženej dvojročnej otvorenej štúdii, boli hlásené 2 prípady rakoviny prsníka u pacientov liečených dutasteridom a 1 prípad u pacienta užívajúceho placebo.

Vzťah medzi rakovinou prsníka a dutasteridom však nie je jasný.

Účinky na mužskú fertilitu

Účinky dutasteridu v dávke 0,5 mg/deň na charakteristické vlastnosti spermy boli hodnotené u zdravých dobrovoľníkov vo veku 18 až 52 rokov (n = 27 pre dutasterid, n = 23 pre placebo) počas 52 týždňov liečby a 24 týždňov sledovania po liečbe. V 52. týždni bolo v skupine s dutasteridom priemerné percentuálne zníženie od bazálnych hodnôt v celkovom počte spermií 23 %, v objeme spermy 26 % a v motilite spermií 18 %, po prepočte na zmeny od bazálnych hodnôt v skupine s placebom. Koncentrácia spermií a morfológia spermií nebola ovplyvnená. Po 24 týždňoch sledovania zostala priemerná percentuálna zmena v celkovom počte spermií v skupine s dutasteridom o 23 % nižšia ako boli bazálne hodnoty. Zatiaľ čo priemerné hodnoty pre všetky parametre zostali vo všetkých časových bodoch v rámci normálnych rozsahov a nesplnili vopred definované kritériá pre klinicky významnú zmenu (30 %), dvaja jedinci v skupine s dutasteridom mali v 52. týždni zníženia v počte spermií vyššie ako 90 % od bazálnych hodnôt, s čiastočným obnovením počas 24-týždňového sledovania. Možnosť zníženej mužskej fertility nie je možné vylúčiť.

TAMSULOZÍN

Tamsulozín zvyšuje maximálny prietok moču. Zmierňuje obštrukciu relaxáciou hladkého svalstva prostaty a uretry, a tým zlepšuje symptómy vyprázdňovania. Zlepšuje aj symptómy udržiavania moču, pri ktorom hrá dôležitú úlohu nestabilita močového mechúra. Tieto účinky na symptómy udržiavania moču a na vyprázdňovanie sa počas dlhodobej liečby uchovávajú. Potreba chirurgickej liečby alebo katetrizácia sa významne oddiaľujú.

Antagonisti ?1-adrenoreceptorov môžu znižovaním krvného tlaku znižovať periférnu rezistenciu. Počas štúdií s tamsulozínom sa nepozorovalo klinicky významné zníženie krvného tlaku .

Farmakokinetika

Absorpcia

Dutasterid

Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 0,5 mg dutasteridu sú maximálne sérové koncentrácie dutasteridu dosiahnuté za 1 až 3 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť je približne 60 %. Biologická dostupnosť dutasteridu nie je ovplyvnená jedlom.

Tamsulozín

Tamsulozín sa vstrebáva z čriev a jeho biologická dostupnosť je takmer úplná. Rýchlosť aj rozsah absorpcie sa znižujú, ak sa užije v priebehu 30 minút po jedle. Uniformitu vstrebávania možno zlepšiť ak pacient vždy užíva Duodart po tom istom jedle.

Distribúcia

Dutasterid

Dutasterid má veľký distribučný objem (300 až 500 l) a je vysoko viazaný na plazmatické proteíny (>99,5 %). Po dennom dávkovaní dosiahnu sérové koncentrácie dutasteridu 65 % rovnovážnej koncentrácie v sére po 1 mesiaci a približne 90 % po 3 mesiacoch.

Rovnovážne koncentrácie v sére (CSS) v hodnote približne 40 ng/ml sa dosiahnu po 6 mesiacoch pri dávke 0,5 mg jedenkrát denne.

Tamsulozín

U ľudí sa asi 99 % tamsulozínu viaže na plazmatické bielkoviny. Distribučný objem je nízky (približne 0,2 l/kg).

Metabolizmus

Dutasterid

Dutasterid je v rozsiahlej miere metabolizovaný izoenzýmami CYP3A4 a CYP3A5.

Tamsulozín

Tamsulozíniumchlorid sa rýchlo metabolizuje prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450 v pečeni a menej než 10 % dávky sa vylučuje nezmenenej močom. Farmakokinetický profil metabolitov však nie je u ľudí stanovený. In vitro výsledky naznačujú, že CYP3A4 a CYP2D6 sú zahrnuté v metabolizme tamsulozínu, ako aj spoluúčasť určitých iných menej významných izoenzýmov CYP. Inhibícia pečeňových enzýmov metabolizujúcich liečivá môže viesť k zvýšenej expozícii tamsulozínu.

Eliminácia

Dutasterid

Eliminácia dutasteridu je závislá od dávky a zdá sa, že pre proces sú charakteristické dve paralelné eliminačné cesty, jedna je saturovateľná pri klinicky relevantných koncentráciách a jedna nie je saturovateľná. Pri nízkych sérových koncentráciách (menej ako 3 ng/ml) je dutasterid rýchlo odstránený oboma eliminačnými cestami, cestou závislou od koncentrácie a aj cestou nezávislou od koncentrácie. Pri jednorazových dávkach 5 mg alebo menej bol dokázaný rýchly klírens a krátky polčas 3 až 9 dní.

Pri terapeutických koncentráciách, po opakovanom podávaní 0,5 mg/deň, prevláda pomalšia, lineárna eliminačná cesta a polčas je približne 3-5 týždňov.

Tamsulozín

Tamsulozín i jeho metabolity sa vylučujú prevažne močom a približne 9 % dávky je prítomných v nezmenenej forme.

Po intravenóznom alebo perorálnom podávaní liekových foriem s okamžitým uvoľňovaním je eliminačný polčas tamsulozínu v plazme od 5 do 7 hodín. V dôsledku kontrolovanej farmakokinetiky rýchlosti absorpcie kapsúl tamsulozínu s riadeným uvoľňovaním je zdanlivý polčas vylučovania tamzulosínu v stave nasýtenia približne 10 hodín a v rovnovážnom stave približne 13 hodín.

Staršie osoby

Dutasterid

Farmakokinetické vlastnosti dutasteridu sa hodnotili u 36 zdravých mužov vo veku medzi 24 a 87 rokmi po podávaní jednorazovej 5 mg dávky dutasteridu. Nebol pozorovaný žiadny signifikantný vplyv veku na expozíciu dutasteridu, ale u mužov mladších ako 50 rokov bol polčas kratší. Polčas nebol štatisticky rozdielny pri porovnaní skupiny 50 až 69-ročných so skupinou starších ako 70-ročných.

Tamsulozín

Skrížená štúdia porovnávajúca celkovú expozíciu tamsulozíniumchloridu (AUC) a polčas eliminácie naznačila, že farmakokinetika tamsulozíniumchloridu sa môže mierne predĺžiť u starších mužov v porovnaní s mladšími zdravými dobrovoľníkmi. Skutočný klírens nie je závislý od väzby tamsulozíniumchloridu na alfa -1- kyslý glykoproteín (AAG - alpha-1-acid glycoprotein), no klesá s vekom, čo vedie k 40 % celkovej vyššej expozícii (AUC) u jedincov vo veku 55 až 75 rokov v porovnaní s jedincami vo veku 20 až 32 rokov.

Porucha funkcie obličiek

Dutasterid

Menej ako 0,1% 0,5 mg dávky dutasteridu v rovnovážnom stave je izolované v ľudskom moči, a tak sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek nepredpokladá žiadne klinicky signifikantné zvýšenie plazmatických koncentrácií dutasteridu.

Tamsulozín

Farmakokinetika tamsulozíniumchloridu sa porovnávala u 6 jedincov s miernym-stredne ťažkým (30 ? Clcr < 70 ml/min/1,73m2) alebo stredne ťažkým-ťažkým (10 ? Clcr < 30 ml/min/1,73 m2) poškodením funkcie obličiek a u 6 normálnych jedincov (Clcr > 90 ml/min/1,73m2). Bola pozorovaná zmena celkovej koncentrácie tamsulozíniumchloridu v plazme ako následok zmenenej väzby na alfa -1- kyslý glykoproteín (AAG), no voľná (aktívna) koncentrácia tamsulozíniumchloridu ako aj skutočný klírens sa uchovali relatívne konštantné. Preto sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek nevyžaduje úprava dávkovania kapsúl s tamsulozíniumchloridom. Pacienti s konečným štádiom renálneho ochorenia (Clcr < 10 ml/min/1,73m2) sa však neštudovali.

Porucha funkcie pečene

Dutasterid

Predpokladá sa, že u pacientov s poruchou pečene sú zvýšené plazmatické hladiny dutasteridu a predĺžený polčas dutasteridu.

Tamsulozín

Farmakokinetika tamsulozíniumchloridu sa porovnávala u 8 jedincov so stredne ťažkým

poškodením funkcie pečene (Child-Pughova klasifikácia: Štádium A a B) a u 8 normálnych jedincov. Bola pozorovaná zmena celkovej koncentrácie tamsulozíniumchloridu v plazme ako následok zmenenej väzby na AAG, no voľná (aktívna) koncentrácia tamsulozíniumchloridu sa významne nemenila, iba skutočný klírens voľného tamsulozíniumchloridu sa mierne zmenil (32 %).

Preto sa u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nevyžaduje úprava dávkovania tamsulozíniumchloridu. Tamsulozíniumchlorid sa neskúmal u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene.

Dávkovanie, spôsob a dĺžka podávania

Dávkovanie

Dospelí (vrátane starších ľudí)

Odporúčaná dávka Duodartu je jedna kapsula (0,5 mg/0,4 mg), ktorá sa užíva perorálne približne 30 minút po jedle v rovnakom čase každý deň. Kapsuly sa majú prehltnúť celé a nie rozhryzené alebo otvorené. Kontakt s  dutasteridom môže vyvolať podráždenie orofaryngeálnej sliznice.

Porucha funkcie obličiek

Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku dutasteridu-tamsulozíniumchloridu sa neskúmal. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nepredpokladá potreba úpravy dávkovania.

Porucha funkcie pečene

Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku dutasteridu-tamsulozíniumchloridu sa neskúmal, ale je potrebná opatrnosť u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene.U pacientov s ťažkými poruchami funkcií pečene je použitie Duodartu kontraindikované.

Kontraindikácie

Duodart je kontraindikovaný u:

- žien, detí a mladistvých

- pacientov s precitlivenosťou na dutasterid, na iné inhibítory 5-alfa-reduktázy, tamsulozín (vrátane angioedému vyvolaného tamsulozínom) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

- pacientov s ortostatickou hypotenziou v anamnéze.

- pacientov s ťažkými poruchami funkcií pečene.

Nežiaduce účinky

S Duodartom sa nevykonali žiadne terapeutické klinické skúšania; avšak bioekvivalencia Duodartu a  súbežného podávania dutasteridu s tamsulozínom sa dokázala. Nižšie uvedené údaje sa vzťahujú k súbežnému podávaniu dutasteridu s tamsulozínom z dvojročnej analýzy štúdie CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) a porovnávajú dutasterid 0,5 mg a tamsulozín 0,4 mg raz denne počas štyroch rokov ako súbežné podávanie alebo ako monoterapiu. Poskytnuté sú aj informácie o profile nežiaducich účinkov jednotlivých zložiek (dutasterid a tamsulozín).

DUTASTERID V KOMBINÁCII S TAMSULOZÍNOM

Údaje z klinického skúšania

Dvojročné údaje zo štúdie CombAT ukázali, že incidencia všetkých skúšajúcimi posúdených nežiaducich udalostí súvisiacich s liekom počas prvého a druhého roku liečby bola pri liečbe kombináciou dutasterid/tamsulozín 22 % a 5 %, pri monoterapii dutasteridom 14 % a 5 % a pri monoterapii tamsulozínom 13 % a 4 %. Vyššia incidencia nežiaducich udalostí v skupine s kombinovanou liečbou počas prvého roku liečby bola v dôsledku vyššej incidencie ochorení reprodukčného systému, osobitne porúch ejakulácie pozorovaných v tejto skupine.

Nasledovné nežiaduce udalosti súvisiace s liekom sa hlásili s incidenciou vyššou alebo rovnou 1 % počas prvého roku liečby v dvojročnej analýze štúdie CombAT; incidencia týchto udalostí počas prvého a druhého roku liečby je znázornená v tabuľke uvedenej nižšie:

Orgánový systém

Nežiaduci účinok

Incidencia počas 1. roku liečby

Incidencia počas 2. roku liečby

dutasterid + tamsulozín (n=1610)

dutasterid (n=1623)

tamsulozín (n=1611)

dutasterid + tamsulozín (n=1424)

dutasterid (n=1457)

tamsulozín (n=1468)

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov, Psychické poruchy a Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Impotencia

6,5%

4,9%

3,3%

1,1%

1,3%

0,7%

Zmenené (znížené) libido

5,2%

3,8%

2,5%

0,4%

0,9%

0,6%

Poruchy ejakulácie

8,9%

1,6%

2,7%

0,5%

0,3%

0,5%

Ochorenia prsníkov (zahŕňajú zväčšenie prsníkov a/alebo citlivosť prsníkov)

2,0%

1,8%

0,8%

0,9%

1,2%

0,3%

Poruchy nervového systému

Závrat

1,4%

0,6%

1,3%

0,2%

0,1%

0,4%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DUTASTERID AKO MONOTERAPIA

Údaje z klinického skúšania

V troch fázach III placebom kontrolovaných štúdií s liečbou dutasteridom (n = 2167) v porovnaní s placebom (n = 2158) boli nežiaduce udalosti súvisiace s liekom po jednom a dvoch rokoch liečby podobné druhu a frekvencii účinkov, ktoré sa pozorovali v ramene štúdie CombAT s monoterapiou dutasteridom (pozri tabuľku vyššie).

Počas ďalších 2 rokov sa v rozšírených otvorených štúdiách nepozorovala žiadna zmena profilu nežiaducich udalostí.

Poruchy imunitného systému

Pozorovali sa alergické reakcie zahŕňajúce vyrážku, pruritus, urtikáriu, lokalizovaný edém a angioedém.

TAMSULOZÍN AKO MONOTERAPIA

Údaje z klinického skúšania a po uvedení lieku na trh

Nežiaduce účinky a kategórie frekvencií uvedené v tabuľke. Časté a menej časté účinky boli identifikované v klinických skúšaniach a kategórie frekvencií všeobecne odrážajú výskyt voči placebu. Zriedkavé a veľmi zriedkavé účinky boli identifikované v hláseniach po uvedení lieku na trh a kategórie frekvencií odrážajú pomer hlásení.

Kategória frekvencie

Trieda orgánových systémov

Časté

(>1/100 až

<1/10)

Menej časté

(>1/1000 až

<1/100)

Zriedkavé

(>1/10 000 až

<1/1000)

Veľmi zriedkavé

(<1/10 000)

vrátane jednotlivých hlásení

Poruchy srdca

Palpitácie

Gastrointestinálne poruchy

Zápcha

Hnačka

Nauzea

Vracanie

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Asténia

Poruchy nervového systému

Závrat

Bolesť hlavy

Synkopa

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Abnormálna ejakulácia

Priapizmus

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Rinitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Vyrážka

Svrbenie

Urtikária

Angioedém

Cievne poruchy

Ortostatická hypotenzia

 

 

Počas operácie sivého zákalu sa syndróm vlajúcej dúhovky (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS), variant syndrómu úzkej zrenice v postmarketingovom sledovaní spájal s liečbou ?1-adrenergným blokátorom vrátane tamsulozínu.

Predávkovanie

Čo sa týka predávkovanie Duodartom® nie sú dostupné žiadne údaje. Nasledovné údaje odrážajú informácie dostupné pre jednotlivé zložky.

Dutasterid

V štúdiách s dobrovoľníkmi sa dutasterid podával v jednorazových denných dávkach až do
40 mg/deň (80-násobok terapeutickej dávky) počas 7 dní bez signifikantných znepokojení ohľadom bezpečnosti. V klinických štúdiách, v ktorých boli osobám podávané 5 mg dávky denne počas 6 mesiacov, sa nezaznamenali ďalšie nežiaduce účinky okrem tých, ktoré sa pozorovali pri terapeutických dávkach 0,5 mg. Neexistuje žiadne špecifické antidotum pre dutasterid, a preto sa pri podozrení na predávkovanie musí podľa potreby poskytnúť symptomatická a podporná liečba.

Tamsulozín

Po 5 mg tamsulozíniumchloridu sa nehlásili žiadne prípady akútneho predávkovania. Pozorovala sa akútna hypotenzia (systolický tlak krvi 70 mm Hg), vracanie a hnačka, ktoré sa liečili náhradou tekutín a pacienta možno prepustiť domov v ten istý deň. V prípade výskytu akútnej hypotenzie po predávkovaní sa má poskytnúť podpora kardiovaskulárnym funkciám. Krvný tlak možno upraviť a srdcovú frekvenciu vrátiť do normálu uložením pacienta do ležiacej polohy. Ak to nepomôže, možno použiť lieky na zväčšenie intravazálneho objemu a, ak je to nutné, možno nasadiť vazopresory. Má sa sledovať renálna funkcia a zaviesť celkové podporné opatrenia. Dialýza pravdepodobne nepomôže, pretože tamsulozín sa vo vysokej miere viaže na plazmatické proteíny.

Na zabránenie absorpcie možno zvážiť opatrenia, ako je vracanie. Po požití veľkých dávok lieku možno vykonať výplach žalúdka a podať aktívne uhlie a osmotické laxatívum, ako je síran sodný.

Interakcie

Pre Duodart sa nevykonali žiadne štúdie interakcií. Nasledovné údaje odrážajú informácie dostupné pre jednotlivé zložky.

Dutasterid

Informáciu o znížení sérových hladín PSA počas liečby dutasteridom a odporúčania týkajúce sa detekcie rakoviny prostaty.

Účinky iných liekov na farmakokinetiku dutasteridu

Použitie spolu s inhibítormi CYP3A4 a/alebo inhibítormi P-glykoproteínu:

In vitro štúdie ukazujú, že metabolizmus dutasteridu je katalyzovaný prostredníctvom CYP3A4 a CYP3A5. Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s potentnými inhibítormi CYP3A4. V populačnej farmakokinetickej štúdii však boli sérové koncentrácie dutasteridu v priemere 1,6 až 1,8-násobne vyššie u malého počtu pacientov liečených súčasne verapamilom alebo diltiazemom (mierne inhibítory CYP3A4 a inhibítory P-glykoproteínu) ako u iných pacientov.

Dlhodobá kombinácia dutasteridu a iných liekov, ktoré sú potentnými inhíbitormi enzýmu CYP3A4 (napr. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol podávané perorálne) môže zvýšiť sérové koncentrácie dutasteridu. Ďalšia inhibícia 5-alfa-reduktázy pri zvýšenej expozícii dutasteridu nie je pravdepodobná. Zníženie frekvencie dávok dutasteridu sa však môže zvážiť, ak sa spozorujú vedľajšie účinky. Je potrebné vziať na vedomie, že v prípade inhibície enzýmu sa môže dlhý polčas ďalej predĺžiť a môže trvať viac ako 6 mesiacov súbežnej liečby, kým sa dosiahne nový rovnovážny stav.

Podávanie 12 g cholestyramínu hodinu pred podaním 5 mg jednorazovej dávky dutasteridu nemá vplyv na farmakokinetiku dutasteridu.

Účinky dutasteridu na farmakokinetiku iných liekov

V malej dvojtýždňovej štúdii (N=24) u zdravých mužov dutasterid (0,5 mg denne) nemal žiaden účinok na farmakokinetiku tamsulozínu alebo terazosínu. V tejto štúdii neboli ani žiadne znaky farmakodynamickej interakcie.

Dutasterid nemá žiadny účinok na farmakokinetiku warfarínu alebo digoxínu. To svedčí o tom, že dutasterid neinhibuje/neindukuje CYP2C9 alebo transportér P-glykoproteínu. In vitro interakčné štúdie ukazujú, že dutasterid neinhibuje enzýmy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 alebo CYP3A4.

Tamsulozín

Súbežné podávanie tamsulozíniumchloridu s liečivami, ktoré môžu znižovať krvný tlak vrátane anestetík a iných alfa1-adrenergných blokátorov môže viesť k zvýšeným hypotenzným účinkom. Dutasterid-tamsulozín sa nemá používať v kombinácii s inými alfa1-adrenergnými blokátormi.

Súbežné podávanie tamsulozíniumchloridu (0,4 mg) a cimetidínu (400 mg každých šesť hodín počas šiestich dní) malo za následok znížený klírens (26 %) a zvýšenú AUC (44 %) tamsulozíniumchloridu. Ak sa dutasterid-tamsulozín používa v kombinácii s cimetidínom, je potrebná opatrnosť.

Definitívna štúdia interakcií liečiv medzi tamsulozíniumchloridom a warfarínom sa nevykonala. Výsledky obmedzených štúdií in vitro a in vivo nič nedokazujú. Pri súbežnom podávaní warfarínu a tamsulozíniumchloridu sa vyžaduje opatrnosť.

Nepozorovali sa žiadne interakcie pri podávaní tamsulozíniumchloridu súbežne s atenololom, enalaprilom, nifedipínom alebo teofylínom. Súbežne podávaný furosemid znižuje plazmatické koncentrácie tamsulozínu, no keďže koncentrácia tamsulozínu zotrváva v normálnom rozmedzí, nie je potrebné upravovať dávkovanie.

Ani diazepam, ani propranolol, trichlórmetiazid, chlúrmadinón, amitriptylín, diklofenak, glibenklamid a simvastatín in vitro nemenia voľnú frakciu tamsulozínu v ľudskej plazme. Ani tamsulozín nemení voľné frakcie diazepamu, propranololu, trichlórmetiazidu a chlórmadinónu.

Žiadne interakcie na úrovni pečeňového metabolizmu sa nepozorovali počas in vitro štúdií s pečeňovými mikrozómovými frakciami (reprezentujúcimi metabolizujúci enzýmový systém súvisiaci s cytochrómom P450) vrátane amitriptylínu, salbutamolu a glibenklamidu. Diklofenak však môže zvyšovať mieru vylučovania tamsulozínu.

Upozornenia

Osobitné upozornenia a opatrenia pri užívaní

Duodart® sa má predpísať po starostlivom vyhodnotení pomeru rizika k prínosu a po zohľadnení alternatívnych liečebných možností vrátane monoterapií.

V štvorročnej klinickej štúdii bola incidencia srdcového zlyhania (kombinácia termínov hlásených príhod, primárne srdcové zlyhanie a kongestívne zlyhanie srdca) vyššia medzi jedincami, ktorí užívali kombináciu dutasterid a alfa-blokátor tamsulozín než medzi jedincami, ktorí kombináciu neužívali. Príčinná súvislosť medzi dutasteridom (samotným alebo v kombinácii s alfa-blokátorom) a srdcovým zlyhaním nie je stanovená.

U pacientov s BPH sa pred začatím terapie Duodartom, a potom pravidelne po ňom, musí vykonať palpačné vyšetrenie konečníka, ako aj ďalšie vyšetrenia na rakovinu prostaty alebo iné stavy, ktoré môžu vyvolať podobné príznaky, ako má BPH.

Sérová koncentrácia prostatického špecifického antigénu (PSA) je dôležitou súčasťou pri detekcii rakoviny prostaty. Celkové sérové koncentrácie PSA, ktoré sú vyššie ako 4 ng/ml (Hybritech) si zvyčajne vyžadujú ďalšie vyhodnotenie a zváženie biopsie prostaty. Lekári si majú byť vedomí toho, že bazálna hodnota PSA nižšia ako 4 ng/ml u pacientov, ktorí užívajú Duodart, nevylučuje diagnózu rakoviny prostaty. Duodart spôsobuje zníženie sérových hladín PSA o približne 50% po 6 mesiacoch u pacientov s BPH, dokonca aj pri prítomnosti rakoviny prostaty. Aj napriek tomu, že môže existovať individuálna odchýlka, dá sa predpokladať zníženie PSA  približne o 50%, ako to bolo pozorované v celom rozsahu bazálnych hodnôt PSA (1,5 až 10 ng/ml). Z tohto dôvodu sa pri interpretácii izolovanej hodnoty PSA u muža liečeného Duodartom po dobu šiestich mesiacov a dlhšie, majú hodnoty PSA zdvojnásobiť, aby ich bolo možné porovnať s normálnymi rozsahmi u neliečených mužov. Táto úprava zachováva citlivosť a špecifickosť testu PSA a jeho schopnosť detegovať rakovinu prostaty. Akékoľvek trvalé zvýšenia hladín PSA pri užívaní Duodartu majú byť starostlivo vyhodnotené, vrátane zváženia prerušenia liečby Duodartom.

Celkové sérové hladiny PSA sa vrátia do bazálnych hodnôt do 6 mesiacov po prerušení liečby. Pomer voľného k celkovému PSA zostáva nemenný aj napriek vplyvu Duodartu. Ak lekári zvolia použitie voľného PSA ako pomôcku pri detekcii rakoviny prostaty u mužov, ktorí podstupujú terapiu Duodartom, úprava jeho hodnoty sa nejaví ako potrebná.

K liečbe pacientov s ťažkými poruchami funkcie obličiek (klírens kreatinínu nižší než 10 ml/min) sa má pristupovať s opatrnosťou, pretože s týmito pacientmi sa nevykonali žiadne štúdie.

Tak ako pri iných alfa-blokátoroch aj počas liečby tamsulozínom sa môže znížiť krvný tlak, následkom čoho sa môže zriedkavo vyskytnúť synkopa. Pacienti, ktorí začínajú liečbu Duodartom majú byť upozornení, aby si pri začiatočných príznakoch ortostatickej hypotenzie (závrat, slabosť), sadli alebo ľahli, kým príznaky nevymiznú.

U niektorých pacientov teraz alebo v minulosti liečených tamsulozínom sa počas operácie sivého zákalu pozoroval peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS, variant syndrómu úzkej zrenice). IFIS môže viesť k zvýšeným procedurálnym komplikáciám počas operácie. Neodporúča sa začínať liečbu Duodartom u pacientov, u ktorých je naplánovaná operácia sivého zákalu.

Počas predoperačného vyšetrenia majú oftalmochirurgovia a operačné tímy stanoviť, či pacienti určení na operáciu sivého zákalu sú alebo boli liečení Duodartom, aby sa zabezpečili príslušné opatrenia, ktoré budú vhodné na manažment IFIS počas operácie.

Prerušenie užívania tamsulozínu 1-2 týždne pred operáciou sivého zákalu sa v zásade považuje za prospešné, no prínos a dĺžka požadovaného ukončenia liečby pred operáciou sivého zákalu sa dosiaľ nestanovili.

Dutasterid sa vstrebáva cez kožu, a preto ženy, deti a mladiství sa musia vyhnúť kontaktu s vytekajúcimi kapsulami . Ak došlo ku kontaktu s vytekajúcimi kapsulami, miesto kontaktu sa musí okamžite umyť mydlom a vodou.

Duodart sa neskúmal u pacientov s ochorením pečene. Duodart sa má podávať s opatrnosťou pacientom s miernym až stredne ťažkým ochorením pečene.

Upozornenia pre pomocné látky

Tento liek obsahuje farbivo oranžovú žlť (E110), ktoré môže vyvolať alergické reakcie.

Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie o účinkoch Duodartu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.Pri užívaní Duodartu však pacienti majú byť informovaní o možnom výskyte symptómov súvisiacich s ortostatickou hypotenziou, ako je závrat.

Fertilita gravidita, laktácia

Používanie Duodartu je u žien kontraindikované. Nie sú žiadne štúdie, ktoré skúmajú účinok Duodartu na graviditu, laktáciu a fertilitu. Nasledovné údaje odrážajú informácie dostupné zo štúdií pre jednotlivé zložky.

Fertilita

Bolo hlásené, že dutasterid má vplyv na charakteristické vlastnosti spermy (zníženie počtu spermií, objem spermy a motilita spermií) u zdravých mužov. Možnosť zníženej mužskej fertility nie je možné vylúčiť.

Účinky tamsulozíniumchloridu na počet spermií alebo funkciu spermií sa nehodnotili.

Gravidita

Dutasterid tak ako iné inhibítory 5-alfa-reduktázy inhibuje konverziu testosterónu na dihydrotestosterón, a ak je podávaný žene, ktorá nosí mužský plod, môže zabrániť vývoju vonkajších pohlavných orgánov plodu. Malé množstvá dutasteridu sa získali zo spermií jedincov užívajúcich dutasterid. Na základe štúdií u zvierat nie je pravdepodobné, že mužský plod bude nepriaznivo postihnutý, ak je jeho matka vystavená spermiám pacienta liečeného Duodartom (takéto riziko je vyššie počas prvých 16 týždňov gravidity). Tak ako u iných inhibítorov 5-alfa-reduktázy sa však odporúča, aby v prípadoch, kedy pacientova partnerka je alebo pravdepodobne môže byť gravidná, pacient zabránil expozícii partnerky spermiám použitím prezervatívu.

Podávanie tamsulozíniumchloridu gravidným samiciam potkanov a králikov neukázalo žiadne známky poškodenia plodu.

Laktácia

Nie je známe, či sa dutasterid alebo tamsulozín vylučujú do materského mlieka u ľudí.

Farmaceutické informácie

Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Dutasterid sa vstrebáva cez kožu, a preto sa musí zabrániť kontaktu s vytekajúcimi kapsulami. Ak došlo ku kontaktu s vytekajúcimi kapsulami, miesto kontaktu sa musí okamžite umyť mydlom a vodou.

Záver

Klinický význam kombinácie alfablokátorov (AB) a inhibítorou 5-alfareduk-tázy(5-ARI) (1)

V klinických štúdiách sa testovali kombi­nácie: finasterid s alfuzosínom, doxazosínom alebo terazosínom a dutasterid s tamsulosínom. Pri kombinácii liekov sa nezistili rozdiely vo farmakokinetických alebo farmakodynamických vlastnostiach v porovnaní s jednotlivými liekmi. Výsledky z krátkodobých štúdií (6–12 mesiacov) ukázali, že a-blokátor je účin­-
nejší v zlepšení symptómov a kombino­vaná liečba nebola lepšia ako monoterapia a-blokátorom. Ne­dávno boli referované 4-ročné údaje zo štúdie MTOPS (Medical Therapy Of Prostatic Symptoms) a 2 - 4-ročné dáta zo štúdie CombAT (Combination of Avodart® and Tamsulosin). Do štúdie CombAT boli zaradení muži s vyšším rizikom progresie ochorenia (objemovo väčšou prostatou a s vyššou hodnotou PSA v sére). V protiklade s krátkodobými štúdiami, dlhodobé dáta potvrdili, že kombinovaná liečba je lepšia v porovnaní s monoterapiami v zlepšení symptómov a Qmax a v porovnaní s ?-blokátormi v znížení ri­zika AUR a potreby chirurgického výkonu pre BPH. Štúdia CombAT ukázala, že kombinovaná liečba je lepšia: nielen v po­ rovnaní s oboma monoterapiami v zlepšení symptómov a Qmax už od 9. mesiaca, ale aj v redukcii rizika AUR a po­treby chirurgického výkonu po 8 mesia­coch po začatí aplikácie v porovnaní s ?-blokátormi. Rozdielne výsledky medzi štúdiami MTOPS a CombAT boli pravdepodobne spôsobené odliš­nými inklúznymi a exklúznymi kritériami, ako aj použitím rôznych typov ?-blokáto­rov alebo 5-ARI. Dutasterid a finasterid znižujú objem prostaty rovnako účinne ako kombinovaná liečba . Tri štúdie riešili problematiku vysadenia ?-blokátora. Prvá štúdia hodnotila kombináciu tamsulosínu s dutasteridom a vplyv vysa­denia tamsulosínu po 6 mesiacoch. Po prerušení aplikácie ?-blokátora nehlásilo zhoršenie príznakov takmer 75 % pacien­tov. Pacienti so závažnými symptómami (IPSS > 20) na začiatku liečby však mali pro­spech z dlhšie trvajúcej kombinovanej tera­pie. Druhá štúdia hodnotiaca vplyv monoterapie finasteridu 3 a 9 mesiacov po prerušení 9-mesačnej kombinovanej liečby (finasterid + ?-blokátor) potvrdila zachovanie dosiahnutého zlepšenia symp­tómov LUTS aj po vysadení aplikácie ?-blo­kátora. V tretej, retrospektívnej štúdii sa počas 12 mesiacov hodnotila pravde­podobnosť vysadenia ?-blokátora (použi­tého v kombinácii s dutasteridom alebo finasteridom) založená na rozhodnutí pa­cienta. 64 % pacientov užívajúcich dutaste­rid vysadilo ?-blokátor oveľa skôr (rýchlejšie) v porovnaní s jedincami, ktorí sa liečili kombináciou ?-blokátor + finasterid. Obe klinické štúdie (MTOPS a CombAT) jednoznačne potvrdili, že kombinovaná liečba je lepšia v porovnaní s monotera­piami v prevencii klinickej progresie (ktorá bola definovaná ako zvýšenie IPSS o > 4 body, výskyt AUR, infekcie močových ciest (IMC), inkontinencie moču, alebo zvýšenie hladiny sérového kreatinínu o > 50 % v porovnaní so začiatkom liečby). Zaznamenali sa aj rozdiely medzi oboma štúdiami: a) zníženie celkového ri­zika progresie BPH - o 44 % (MTOPS) a o 66 % (CombAT); b) progresia symptó­mov - 64 % vs. 41 %; c) výskyt AUR - 81 % vs. 68 %; d) inkontinencia moču – 65 % vs. 26 %; potreba chirurgického riešenia BPH - 67 % vs. 71 %. Monoterapia s použitím 5-ARI redukuje riziko výskytu AUR a potreby chirurgického riešenia BPH rov­nako účinne ako kombinovaná liečba (roz­diel nieje signifikantný), hoci preventívne účinky sú výraznejšie pri kombinácii ?-blo­kátora + 5-ARI. Výsledky zo štú­die MTOPS naznačujú, že aj ?-blokátor v monoterapii môže znižovať riziko pro­gresie BPH. V oboch štúdiách CombAT a MTOPS boli zaznamenané NÚ (typické pre ?-blokátory a 5-ARI) signifikantne častejšie počas kombinovanej liečby v porov­naní s monoterapiou.

Kombinovaná liečba, v porovnaní s monoterapiou ?-blokátorom alebo 5-ARI vedie k výraznejšiemu zlepšeniu LUTS, ku zvýšeniu Qmax a k oveľa významnej­šej prevencii progresie BPH, ale súčasne je spojená s väčším výskytom NÚ). Kombinovaná liečba by sa preto mala po­užívať primárne u mužov so stredne zá­važnými až závažnými LUTS s rizikom progresie BPH (väčší objem prostaty, vyš­šia koncentrácia PSA, vyšší vek). Kombiná­cia ?-blokátora s 5-ARI by sa mala aplikovať len dlhodobo (viac ako 12 me­siacov) a problematika by mala byť pre­diskutovaná s pacientom ešte pred zača­tím liečby. Vysadenie ?-blokátora po 6 mesiacoch kombinovanej terapie možno zvážiť u mužov so stredne závažnými LUTS.

Odporúčania: Kombinovaná liečba ?-blokátor + inhibítor 5-?-reduktázy (5-ARI) je určená mužom so stredne závažnými až závažnými LUTS, zväčšenou prostatou a so zníženým Qmax. (= muži s progresiou BPH). Kombinovaná liečba nie je od­porúčaná ako krátkodobá terapia (< 1 rok).

Súčasný stav medikamentóznej liečby LUTS/BPH v Slovenskej republike (1)

O súčasných „preskripčných" zvyklos­tiach urológov v liečbe BPH na Slovensku informujú výsledky aktuálneho, kvantitatív­neho výskumu, ktorý urobila nezávislá agen­túra STEN/MARK (BPH 04/ 2010). Na prieskume sa zúčastnilo 50 urológov z celej SR formou intemetového dotazovania. Počas jedného mesiaca navštívi uro­lóga na Slovensku 450 - 460 pacientov, z toho počet mužov s novo diagnostikovanou BPH je 28 (medián) a už liečených na BPH 95 (medián). Približne jedna pätina pa­cientov (20 %) je len sledovaná (WW), približne dve tretiny (70 %) sa liečia medikamentózne a jedna desatina (10 %) sa lieči chirurgicky (najmä transuretrálnou resekciou). Z tých, ktorí sú liečení medika­mentózne, dostáva 60 – 70 % monoterapiu a 20 - 30 % kombinovanú liečbu. Pacient s BPH na Slovensku dostáva priemerne monoterapiu 20 mesiacov. Zhoršovanie jedno­tlivých parametrov ochorenia sa zisťuje (najčastejšie pomocou: IPSS, stanovenia PSA/veľkosti prostaty a uroflowmetrického vyšetrenia) urológmi v období 6-12 me­siacov po iniciácii monoterapie Alfablokátory sa v rámci monoterapie používajú u 70 % liečených mužov, u 20 % pacientov s LUTS/BPH sa využívajú inhibítory 5-ARI a fytopreparáty u zvyšných 10 %.

Pri výbere liekov pre liečbu LUTS/BPH sú pre lekárov na Slovensku dôležité nasle­dovné parametre: zlepšenie mikcie, zlepše­nie kvality života, zníženie akútneho rizika retencie moču, vplyv liečby na každodenný život z dlhodobého hľadiska, výhodné dáv­kovanie a aj rýchly nástup účinku. Najčas­tejšie dôvody pre výber: a) monoterapie alfablokátormi: spokojnosť/zlepšenie stavu pacienta, účinnosť prípravku, predchádza­júca dobrá skúsenosť s liečbou; b) mono­terapie 5-ARI: spokojnosť/zlepšenie stavu pacienta, veľkosť prostaty, nežiaduce účinky predchádzajúcej liečby; c) monote­rapie fytopreparátmi: želanie pacienta, účinnosť prípravku, spokojnosť/zlepšenie stavu pacienta.

Najčastejšie používanou kombinova­nou liečbou na Slovensku je aplikácia alfablokátora + 5-ARI, ktorá sa využíva až u polovice pacientov s LUTS/BPH, ktorí do­stávajú kombinovanú terapiu. „Preskripcia" finasteridu a dutasteridu v kombi­novanej liečbe je vyrovnaná (44 % finasterid a 56 % dutasterid). K vysadeniu alfablokátora v rámci terapie alfablokátor + 5-ARI dochádza u 10 - 20 % pacientov (vo väč­šine prípadov z dôvodov: subjektívneho zlepšenia symptómov ochorenia, zlepšenia Qmax, nežiaducich účinkov/zmenšenia objemu prostaty, či zlepšenia ostatných parametrov). Ostatné kombinácie sa použí­vajú v Slovenskej republike (SR) v menšej mierne: alfablokátor + antimuskarinikum (19 %), alfablokátor + fytopreparát (17 %) a al­fablokátor + inhibítor PDE5 (17%). Najčastejšie dôvody pre výber kombinovanej liečby LUTS/BPH na Slovensku sú: veľkosť prostaty, spokojnosť/zlepšenie stavu pa­cienta, účinnosť prípravkov.

Chirurgický výkon na prostate sa volí na Slovensku najmä po zlyhaní medikamentóznej liečby LUTS/BPH, ale aj opakovaní retencie moču.

Väčšina pacientov s monoterapiou alebo využívajúcich kombinovanú terapiu dodržiava liečebný režim, vrátane lekárom odporučeného dávkovania medikamen­tov. Počas prvého roku liečby muži s LUTS /BPH na Slovensku využijú v priemere až 90 % lekárom predpísanej dávky liekov. Le­kári si pozývajú medikamentózne lieče­ných mužov s LUTS/BPH na kontroly raz za 3-6 mesiacov, čo viac ako 90 % pacientov rešpektuje (1).

LITERATÚRA

1. Marenčák, J., Fačkovská, D.: Konzervatívna liečba benígnej prostatickej hyperplázie v roku 2010. In Monitor Medicíny SLS. ISSN: 1338-2551, 2010, č. 3 – 4, s. 5 – 13.

2. Duodart SPC SPC00123647.doc. Súhrn charakteristických vlastností lieku. Dostupné na cez http://www.sukl.sk/sk/pomocne-stranky/detail-lieku?lie_id=89416 dňa 7.3.2011

3. Dutasteride. Dostupné na http://en.wikipedia.org/wiki/Dutasteride dňa 7.3.2011

4. Tamsulosin. Dostupné na http://en.wikipedia.org/wiki/Tamsulosin dňa 7.3.2011

5. Detail lieku: Duodart 0,5 mg/0,4 mg tvrdé kapsuly. Dostupné na http://www.sukl.sk/sk/pomocne-stranky/detail-lieku?lie_id=89416 dňa 7.3.2011

6. Opatrenie Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky z 15. decembra 2010 č. č. OPL0410-S21802-OL-2010, ktorým sa vydáva Zoznam liečiv a liekov plne uhrádzaných alebo čiastočne uhrádzaných na základe verejného zdravotného poistenia k 1.1.2011. Časť A. Zoznam liekov. Dostupné na http://www.health.gov.sk/?zoznam-liekov-a-lieciv&sprava=opatrenie-ministerstva-zdravotnictva-slovenskej-republiky-z-15-decembra-2010-c-c-opl0410-s21802-ol-2010-ktorym-sa-vydava-zoznam-lieciv-a-liekov-plne-uhradzanych-alebo-ciastocne-uhradzanych-na-zaklade-verejneho-zdravotneho-poistenia-k-1-1-2011 dňa 15. januára 2011

7. Opatrenie Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky z 15. decembra 2010 č. č. OPL0410-S21802-OL-2010,ktorým sa vydáva Zoznam liečiv a liekov plne uhrádzaných alebo čiastočne uhrádzaných na základe verejného zdravotného poistenia k 1.1.2011. Časť B. Indikačné obmedzenia. Dostupné na http://www.health.gov.sk/?zoznam-liekov-a-lieciv&sprava=opatrenie-ministerstva-zdravotnictva-slovenskej-republiky-z-15-decembra-2010-c-c-opl0410-s21802-ol-2010-ktorym-sa-vydava-zoznam-lieciv-a-liekov-plne-uhradzanych-alebo-ciastocne-uhradzanych-na-zaklade-verejneho-zdravotneho-poistenia-k-1-1-2011 dňa 15. januára 2011

 

Posledná úprava Utorok, 03 Máj 2011 12:33  

Reklamný prúžok
Reklamný prúžok
Reklamný prúžok

Partneri