Farmaceutický obzor

Najstarší farmaceutický časopis na Slovensku

  • Zväčšiť veľkosť písma
  • Predvolená veľkosť písma
  • Zmenšiť veľkosť písma
Home Farmaceutický obzor 2009 6-7/2009 Prehľad inhibítorov HDAC hydroxamátového typu a ich terapeutický potenciál

Prehľad inhibítorov HDAC hydroxamátového typu a ich terapeutický potenciál

E-mail Tlačiť PDF

Možnosti terapeutického využitia inhibítorov HDAC (históndeacetyláza), ako ukázali aj in vitro a in vivo testy, sú naozaj široké: liečba nádorov na epigenetickej úrovni, antiflogistický a imunomodulačný účinok, antifibrotický a antiprotozoálny účinok, prevencia nuerodegenerácie, stimulácia replikácie vírusov a prevencia hypertrofie srdca. Pomer účinnosti a toxicity inhibítorov prvej triedy počas klinických skúšok bol prijateľný. V klinických štúdiách sa najčastejšie objavovali gastrointestinálne vedľajšie účinky, preto vývoj inhibítorov HDAC s dobrou orálnou dostupnosťou môže byť problematický aj keď nové inhibítory majú výhodné farmakokinetické vlastnosti. Genotoxické následky reverzibilnej hyperacetylácie heterochromatínu nie sú zatiaľ objasnené. Najväčší problém inhibítorov HDAC je selektivita apoptického a antiproliferatívneho efektu voči proliferujúcim a vysoko diferencovaným typom buniek. Inhibícia proliferácie rýchlo sa obnovujúcich buniek môže nepriaznivo ovplyvniť spontánnu regeneráciu poškodených orgánov, kým inhibícia apoptózy zdravých buniek môže nepriamo stimulovať proliferáciu buniek a zvyšuje riziko vzniku nádorov. Čiastočné riešenie prináša zavedenie kombinačnej terapie a cieleného prívodu liečiva. Vývoj inhibítorov novej generácie s vysokou selektivitou voči jednotlivým izoenzýmom HDAC vyzerá nádejne vďaka rozdielnej štruktúre povrchu okrajovej oblasti katalytického kanála. 
Kľúčové slová: hydroxamáty - HDAC - metaloenzýmy - metaloproteinázy.

Review of hydroxamic type hdac inhibitors and their therapeutic potential

The hydroxamic acid moiety is the key structural element for the potency of the inhibitors against these metalloprotease enzymes. However, the selectivity of the inhibitors towards various metalloproteases 
depends on the structures of the templates or scaffolds as well as the variations of the substituents. A combination of the traditional substrate and mechanismbased approaches and the new technologies such as the structuralbased drug design as well as combinatorial chemistry will be essential for the future development of specific protease inhibitors. Success in clinical trial of new hydroxamic acidbased inhibitors is expected soon. 
Key words: hydroxamates - HDAC - metalloenzymes - metalloprotease enzymes

 

Posledná úprava Utorok, 08 Jún 2010 12:39  

Reklamný prúžok
Reklamný prúžok
Reklamný prúžok
Reklamný prúžok

Partneri