• B. Vladovičová, V. Kormanová, M. Vitková, Ž. Bezáková, M. Žabka, K. Púchla, J. Škodová
• Kollicoat® SR pri formulácii násobnej liekovej formy s obsahom veľmi dobre rozpustného liečiva - Štúdium vplyvu vybraných formulačných parametrov
• Farm Obz, 79, 2010, 9, s.247-252

Formulácia liekových foriem s riadeným uvoľňovaním je v prípade dobre rozpustných liečiv problematická, pretože hneď na začiatku liberačného profilu sa liečivo uvoľňuje rýchlo, čo znižuje, alebo dokonca úplne ruší efekt riadeného uvoľňovania. Riešením je voľba vhodného spôsobu retardácie, ktorý zabezpečí rovnomerné uvoľňovanie liečiva a udržanie hladiny liečiva v krvi v programovanom čase v oblasti terapeutickej koncentrácie. Cieľom tejto experimentálnej práce bolo pripraviť násobnú liekovú formu s obsahom dobre rozpustného liečiva tramadoliumchloridu s modifikovaným uvoľňovaním riadeným počas 24 hodín membránou hydrofóbneho polyméru Kollicoatu SR 30 D. Rýchlosť uvoľňovania liečiva z obalených peliet sa sledovala v závislosti od množstva polyméru a prítomnosti aditív, ktoré ovplyvňujú permeabilitu filmu. Disolučné profily liečiva potvrdzujú efektivitu Kollicoatu SR pri riadení liberácie liečiva, pri obsahu 20 % a 23 % sa uvoľňovanie liečiva predĺžilo na 24 hodín. Liberačný proces je nezávislý od pH a iónovej sily disolučného média. Prítomnosť predželatinovaného škrobu v peletách viedla k zrýchleniu disolúcie liečiva. Z výsledkov vyplýva, že pre disperziu Kollicoatu SR je vhodným plastifikátorom dibutylsebakát a mastenec ako antiadhezívum. Použitie hydrofilného plastifikátora trietylcitrátu viedlo k vzniku filmu s vyššou permeabilitou a rýchlejšou disolúciou liečiva na rozdiel od hydrofóbneho plastifikátora dibutylsebakátu, ktorý znižuje permeabilitu a rýchlosť disolúcie.

Kľúčové slová: Kollicoat® SR – tramadoliumchlorid – predĺžené uvoľňovanie – plastifikátor – per­meabilita filmu.

Úvod

Liekové formy typu „control release“ (CR) sú vybavené schopnosťou riadiť uvoľnenie liečiva z liekovej formy, a tým ovplyvňovať jeho biologickú dostupnosť a konečný terapeutický efekt. Základom riadeného uvoľňovania je predstava, že pri štandardizovaných podmienkach má liberácia liečiva požadovaný časový priebeh, podľa ktorého sa zabez­pečí na mieste účinku potrebný koncentračný spád. Vstup liečiva do biofázy pri tomto type liekov nezávisí od biologickej membrány, ale od riadiacej membrány lieku. Modifikovaním vlastností riadiacej membrány možno dosiahnuť žiadaný profil uvoľňovania liečiva, a tak zabezpečiť udržanie hladiny liečiva v krvi v programovanom čase v oblasti terapeutickej kon­centrácie. Schopnosť liekovej formy ovplyvniť dĺžku terapeutického účinku a prispôsobiť ho potrebám organizmu zlepšuje „patient compliance“ prostred­níctvom zjednodušeného dávkovacieho režimu, zefektívňuje liečbu, znižuje nežiaduce účinky, zvyšuje účinnosť a bezpečnosť farmakoterapie.

Potreba predĺženého uvoľňovania je aktuálna aj v prípade liečiv s relatívne krátkym biologickým polčasom, keď je problém zabezpečiť udržanie stabilnej hladiny liečiva. Jedným z takýchto liečiv je aj syntetic­ký opioid tramadoliumchlorid, analgetikum, ktoré sa aplikuje pri liečbe akútnej, ale aj strednej a silnej chronickej bolesti. V prípade veľmi dobre rozpustných liečiv, ako je tramadolhydrochlorid (>100 mg/ml pri 25 °C) je formulácia liekových foriem s riadeným uvoľňovaním problematická, pretože hneď na začiatku liberačného profilu sa liečivo uvoľňuje rýchlo, čo znižuje, alebo dokonca úplne ruší efekt riadeného uvoľňovania. Riešením je voľba vhodného spôsobu retardácie, ktorý zabezpečí rovnomerné uvoľňovanie – v tomto prípade počas 12 hodín, alebo z hľadiska terapie a aplikácie ešte výhodnejšie – počas 24 hodín.

Tramadoliumchlorid je v terapeutickej praxi vo viacerých CR liekoch s dávkovaním 2-krát, prípadne raz denne, s použitím rôznych princípov retardácie. Liekovú formu s postupným uvoľňovaním tramadoliumchloridu monolitické matricové tablety pripravili Hite a spol. (1). „Delivery“ systém je založe­ný na zabudovaní elektrolytu do hydrofilnej matrice. Jednoduchá modifikácia matricovej tablety je vhodnou alternatívou: na základe vysoľovacieho efektu ovplyvňuje napučiavanie a eróziu matrice. Prítomnosť elektrolytu vo forme ionizovateľnej soli v polymére umožňuje tvorbu difúznych kanálikov. Postupujúcou hydratáciou matrice elektrolyt a polymér konkurujú aktívnej látke pri absorpcii vlhkosti a umožnia riadené rozpúšťanie a difúziu liečiva. Prezentované systémy v závislosti od množstva použitého polyméru a elektro­lytu (uhličitan sodný) zabezpečujú retardáciu počas 12 až 24 hodín. Efektívnosť riadenia uvoľňovania tramadolhydrochloridu v prípade použitia hydrofilnej matrice (hydroxypropylmetylcelulóza HPMC) a hydro­fóbnej matrice (hydrogenovaný ricínový olej, resp. etylcelulóza) porovnávali Tiwari a spol. (2). Riadenú liberáciu dosiahli formuláciou hydrofilnej matrice s obsahom (hydroxypropylmetylcelulózy HPMC) a hydro­fóbnej matrice (hydrogenovaný ricínový olej, resp. etylcelulóza). Pre dobre rozpustné liečivo je vhodnejším hydrofóbny systém, ktorý dosiahne dvadsaťhodinovú retardáciu, kým hydrofilný systém maximálne dvanásťhodinovú. Mishra a spol. (3) štu­dovali liekovú formu tramadolhydrochloridu v podobe matrice, ktorú pripravili priamym lisovaním za použi­tia rôznych polymérov, a to HPMC, guarovej gumy (GG) a xantánovej gumy (XG), jednotlivo, alebo ich kombináciou vo vhodnom pomere. Najvýraznejší retardačný účinok dosiahli použitím HPMC s vyššou molekulovou hmotnosťou a viskozitou, ktorá v porov­naní s XG a GG viac napučiava a menej eroduje.

Jednou z formulačných možností perorálnych CR liekov je aj retardeta na báze časticového systému, ktorá modifikovaním vlastností mikročastíc umožnuje vytvoriť žiadaný liberačný profil liečiva. Liečivá trans­formované do násobných liekových foriem sa uvoľňujú postupne, predĺži sa čas pôsobenia, redukujú sa roz­diely medzi minimálnou a maximálnou plazmatickou koncentráciou, zmierňujú sa predpokladané vedľajšie účinky. Tento systém umožňuje podstatne citlivejšie a presnejšie regulovať vstup liečiva do biofázy a je vhodný na dosiahnutie predĺženého uvoľňovania aj v prípade veľmi dobre rozpustných liečiv.

Cieľom tejto experimentálnej práce bolo pripraviť násobnú liekovú formu s obsahom tramadoliumchlo­ridu s modifikovaným uvoľňovaním riadeným počas 24 hodín membránou hydrofóbneho polyméru Kollicoatu SR 30 D. Kollicoat® SR 30 D je vodná disperzia na báze polyvinylacetátu. Tvorí ju 27 % polyvinylacetátu, 0,3 % laurylsíranu sodného a 2,7 % povidonu, ktorý zabraňuje sedimentácii dispergova­ných latexových častíc polyvinylacetátu a pôsobí ako aditívum, ktoré tvorí póry ovplyvňujúce priepustnosť filmu. V prítomnosti disolučného média povidon zvyšuje zmáčavosť a penetráciu vody, rozpustený povidon zanecháva kanáliky pre difúziu liečiva cez polymérny film (4, 5). Kollicoat® SR umožňuje uvoľ­ňovanie liečiva nezávisle od pH a iónovej sily disolučného média, ktoré prebieha prevažne difúziou, a to v závislosti od hrúbky filmu, rozpustnosti a prítomnosti pomocných látok, ktoré tvoria vo filme kanáliky (6). Jeho minimálna teplota formovania filmu (MFT) je 18 °C. Nízka hodnota MFT je výhodou, pretože pri pracovnej teplote 30 – 40 °C ľahko dochá­dza ku koalescencii častíc polyméru už počas nanáša­nia. Na druhej strane dôsledok nízkej MFT sa prejaví zvýšenou adhéziou počas nanášania a skladovania, preto sa do obalovacej suspenzie pridáva mastenec alebo koloidný oxid kremičitý. Vzhľadom na nízku MFT nie je potrebná prítomnosť plastifikátorov, na­priek tomu sa pre zvýšenie plasticity inak krehkého filmu tvoreného Kollicoatom SR prídavok plastifiká­tora odporúča. Typ plastifikátora môže zároveň ovplyvniť uvoľňovanie liečiva zmenou priepustnosti filmu. Súčasťou experimentálnej práce bolo štúdium vplyvu formulačných parametrov na rýchlosť uvoľ­ňovania liečiva z peliet obalených membránou tvore­nou Kollicoatom SR (7, 8, 9). Hodnotil sa vplyv predželatinovaného škrobu v peletách, vplyv typu a množstva plastifikátora a vplyv množstva polyméru v závislosti od veľkosti peliet.

Materiál a metódy

Materiál

Pri príprave peliet sa použil tramadoliumchlorid (Zentiva) v kvalite zodpovedajúcej monografii Európ­skeho liekopisu Ph.Eur. (11a) ako liečivo, mikro­kryštalická celulóza (FMC BioPolymer) sa použila ako plnivo a predželatinovaný škrob plnil funkciu spojiva. Kollicoat® SR 30 D (BASF) sa použil ako hydrofóbny filmotvorný polymér. Súčasťou obaľovacej disperzie boli dibutylsebakát (DBS) a trietylcitrát (TEC) (Verbellus) ako zmäkčovadlá a mastenec (Luzenac val Chinose) a koloidný oxid kremičitý ako antiadhezíva zabraňu­júce adhézii filmu počas nanášania.

Príprava peliet

Pelety s obsahom liečiva sa pripravili metódou extrúzie a sferonizácie. Prachová zmes liečiva, mikrokryštalickej celulózy ako plniva a predžela­tinovaného škrobu v množstve 8 % w/w a 10 % w/w ako spojiva sa vlhčila vodou v rýchlootáčkovom miešadle (Diosna P25) za vzniku rovnorodej zmesi. Pre zvýšenie plastických vlastností zmesi sa pridalo 0,5 % w/w dibutylsebakátu. Plastická zmes sa následne pretláčala perforovanou priehradkou extrúdra (Gabler, DE-40-T) s veľkosťou otvorov 0,8 a 1,0 mm za vzniku extrudátu, ktorý sa sferonizoval (Gabler, R-250) pri otáčkach sferonizéra 850 po dobu 4 minút za vzniku sférických peliet.

Príprava obalených peliet

Príprava spočívala v následnom obaľovaní peliet suspenziou retardačného polyméru fluidnou technikou nástreku tzv. Wurster systémom (Glatt, GPCG 3.1.). Vodná disperzia Kollicoatu SR 30 D sa nanášala pri teplote vstupného vzduchu 40 °C. Rýchlosť nanášania suspenzie bola 4 – 8 g/min, tlak rozprašovacieho vzduchu 2 bary, priemer trysky 1,2 mm. Ako plastifi­kátory sa sledovali hydrofilný trietylcitrát a hydrofóbny dibutylsebakát 5 % a 15 % vzhľadom na množstvo polyméru. Vo funkcii antiadhezíva sa hodnotili koloidný oxid kremičitý a mastenec v množstve 20 % hmotnosti obaľovacej disperzie. Polymérový obal tvoril 17 %, 20 % a 23 % hmotnosti obalu peliet. Pelety sa plnili do tvrdých želatínových kapsúl.

Disolučný test

Ako disolučné prostredie sa zvolili 0,1 M a 0,001 M kyselina chlorovodíková a tlmivý fosforečnanový roztok pH 6,8 bez/s prídavkom NaCl. Použilo sa disolučné zariadenie Vankel VK 7025 firmy Varian, podľa Ph.Eur. (11b), Aparatúra 1 (košíková aparatúra), rotačná rýchlosť 150 otáčok za minútu, doba uvoľňova­nia liečiva max. 24 hodín. Vo zvolených časových intervaloch sa UV spektrofotometrom Cary 50 firmy Varian stanovilo uvoľnené množstvo trama­doliumchloridu spektrofotometricky, pri vlnovej dĺžke 270 ± 2 nm.

Výsledky a diskusia

Liberácia tramadoliumchloridu z liekovej formy

Aplikáciou membrány Kollicoatu SR na pelety obsahujúce tramadoliumchlorid sa účinok liečiva predĺžil na 24 hodín. Ako vidieť z tabuľky 1, uvoľňova­nie liečiva je nezávislé od pH disolučného média.

Vplyv množstva polyméru na liberáciu liečiva z peliet

Pre štúdium vplyvu množstva polyméru na rýchlosť liberácie liečiva sa vybral DBS ako plastifikátor v množstve 15 % a mastenec 20 % ako antiadhezívum. Obalené pelety obsahovali 17 %, 20 %, 23 % Kollicoatu SR. V experimente sa použili pelety strednej veľkosti 815 a 900 um. Ako vidieť na obrázkoch 1 a 2, pri oboch sledovaných vzorkách peliet sa zvýšením množstva polyméru znížila rýchlosť uvoľňovania liečiva, pričom pri frakcii väčších peliet je tento efekt ešte výraznejší. Hoci sa na obe sledované vzorky peliet nanieslo rovna­ké množstvo polyméru, rozdielna plocha po­vrchu peliet podmienila vznik filmu s rozdielnou hrúbkou. Rýchlosť disolúcie liečiva závisí od hrúbky naneseného filmu. Disolučný profil má sigmoidálny charakter, s narastajú­cim prírastkom filmu sa predlžuje nástup účinku.

Vplyv množstva predželatinovaného škrobu na liberáciu liečiva z peliet

Rýchlosť uvoľňovania tramadoliumchloridu z oba­lených peliet v závislosti od množstva pred­želatinovaného škrobu (8 % a 10 % ww), ktorý sa použil na prípravu pelet, sa sledovala pri peletách strednej veľkosti 815 ?m, na ktoré sa nanášal film Kollicoatu SR v množstve 23 % hmotnostného prírast­ku. Ako plastifikátor sa pre toto porovnanie použil DBS, 15 % z množstva polyméru. Grafické znázornenie porovnania liberačných profilov je na obrázku 3. Zvý­šením množstva predželatinovaného škrobu v aktív­nych peletách sa rýchlosť liberácie liečiva zrýchľuje, čo možno pripísať rozvoľňovacím vlastnostiam pred­želatinovaného škrobu, ktorý pri kontakte s kvapalinou po rozpustnení vytvára v jadre kanáliky pre prienik kvapaliny, čo má za následok rýchlejší prestup liečiva z peliet.

Vplyv typu a množstva plastifikátora na liberáciu liečiva z peliet

Pre porovnanie vplyvu rozpustnosti plastifikátora a jeho množstva na rýchlosť uvoľňovania liečiva sa použili pelety strednej veľkostnej frakcie 815 ?m, ktorých riadiacu membránu tvorilo 23 % hmotnost­ného prírastku filmu Kollicoatu SR. Vplyv typu plastifikátora na priepustnosť filmu znázorňuje obrá­zok 4. Podľa očakávania sa oba sledované parametre prejavili v liberácii liečiva. V prítomnosti hydrofilného plastifikátora TEC sa formuje polymérna membrána s vyššou permeabilitou, a tým aj rýchlejšou disolúciou liečiva na rozdiel od hydrofóbneho plastifikátora DBS, ktorý znižuje permeabilitu a rýchlosť disolúcie. Hydrofilné plastifikátory sú rozpustené v polymérnej disperzii, kým hydrofóbne plastifikátory sa musia emulgovať vo vodnej fáze polymérnej disperzie. Ako vidieť z tabuľky 2, zvýšenie obsahu plastifikátora sa v prípade oboch polymérnych filmov prejavilo spoma­lením uvoľňovania liečiva. Prítomnosť plastifikátora podmieňuje lepšiu, plynulejšiu koalescenciu kvapiek disperzie polyméru, a tým tvorbu koherentného filmu.

Vplyv antiadhezíva

Častým problémom počas nanášania polymérnych disperzií je zvýšená adhézia, ktorá sa prejaví, ak teplo­ta produktu prekročí MFT polyméru o viac ako 20 °C. Prídavkom pomocných látok možno znížiť aglomerá­ciu a lepenie obaľovaných častíc počas nástreku polymérnych filmov. Ako antiadhezíva sme sledovali koloidný oxid kremičitý a mastenec (20 %), ktoré boli súčasťou polymérnej disperzie Kollicoatu SR s prí­davkom 15 % DBS. Na pelety strednej veľkosti 815 ?m sa aplikovalo 23 % filmu. Obe hodnotené antiadhezíva znížili aglomeráciu a lepenie počas nástreku polymér­nej membrány, pričom ako vhodnejší pre aplikáciu polymérnej disperzie Kollicoatu sa ukázal mastenec. V prípade použitia mastenca sa v porovnaní s ko­loidným oxidom kremičitým liberácia liečiva spomalila (obr. 5), čo možno pripísať hydrofóbnym vlastnostiam mastenca.

Záver

Polyvinylacetát vo forme vodnej disperzie Kollicoat® SR je pre svoje vlastnosti vhodný pre dosiahnutie predĺženého uvoľňovania rozpustných aj nerozpust­ných liečiv. Použitím Kollicoatu SR ako filmotvorného polyméru tvoriaceho obal mikročastíc sa efektívne predĺžilo uvoľňovanie veľmi dobre rozpustného liečiva tramadoliumchloridu z liekovej formy na 24 hodín. Liberačný proces je nezávislý od pH a iónovej sily disolučného média. Rýchlosť uvoľňovania liečiva mož­no ovplyvniť hrúbkou filmu bez zmeny mechanizmu uvoľňovania a prítomnosťou pomocných látok, ktoré tvorbou kanálikov modifikujú stupeň porozity mem­brány a umožňujú kontinuálnu difúziu rozpusteného liečiva. Z experimentu vyplýva, že pre disperziu Kollicoatu SR je vhodným plastifikátorom DBS a maste­nec ako antiadhezívum. Riadiaca membrána Kollicoatu SR vhodne modifikuje liberáciu liečiva, ktorej profil môže zabezpečiť hladinu liečiva v krvi v požadovanom čase a terapeutickej hladine.

Literatúra

1.    HITE, M., FEDERICI, C., TURNER, S., FASSIHI, R.: Novel Design of a Self-correcting Monolithic Controlled-Release Delivery System for Tramadol. Drug Delivery Technology, 2003.
2.    TIWARI, S.B., MURTHY, T.K., PAI, M.R., METHA, P.R., CHOWDARY, P.B.: Controlled Release Formulation of Tramadol Hydrochloride Using Hydrophilic and Hydrophobic Matrix System. AAPS Pharm SciTech., 4, 2003, č. 3, article 31.
3.    MISHRA, B., BAKDE, BHARTI, V., SINGH, P.N., KUMAR, P.: Development and in-vitro evaluation of oral sustained-release formulation of tramadol hydrochloride. Acta Pharm. Sci., 48, 2006, č. 3, s. 153 – 166.
4.    Bühler, V.: Kollicoat® Grades. Functional polymers for the pharmaceutical industry. BASF, Germany. 2007, s. 101 – 154.
5.    Dashevsky, A., Wagner, K., Kolter, K., Bodmeier, R.: Physicochemical and release properties of pellets coated with Kollicoat® SR 30 D, a new aqueous polyvinyl acetate dispersion for extended release. Int. J. Pharm., 290, 2005, č. 1 – 2, s. 15 – 23.
6.    Ensslin, S., Moll, K.P., Metz, H., Otz, M., Mäder, K.: Modulating pH-independent release from coated pellets: Effect of coating composition on solubilization processes and drug release. Eur. J. Phar. Biopharm., 72, 2009, č. 1, s. 111 – 118.
7.    Ahmed, A., Dashevsky, A., Kolter, K., Bodmeier, R.: Plasticization of the aqueous dispersion Kollicoat® SR 30 D with lipophilic plasticizers. AAPS J., 9, 2007 č. S2, s. 2807.
8.    Shao, Z.J., Moralesi, L., Diaz, S., Muhammadi, N.A.: Drug release from Kollicoat SR 30D-coated nonpareils beads: Evaluation of coating level, plasticizer type, and curing conditions. AAPS Pharm. Sci. Tech., 3, 2002, č. 2, article 15.
9.    Koerber, M., Hoffart, V., Bodmeier, R., Walther, M., MacRae, R.J.: Pore-former addition and storage stability of pellets coated with Kollicoat SR 30 D. AAPS J., 10, 2008, č. S2, s. 2257.
10.    Európsky liekopis. European Pharmacopeia, 6th edition 2010 (6.7), Council of Europe, Strasbourgh, s. 3104 – 3106 (11a), s. 5091 – 5100 (11b).

B. Vladovičová, V. Kormanová, M. Vitková, Ž. Bezáková, M. Žabka, K. Púchla, J. Škodová
Zentiva, a.s., Hlohovec
Katedra galenickej farmácie, Farmaceutická fakulta UK, Bratislava
Katedra farmaceutickej chémie, Farmaceutická fakulta UK, Bratislava

B. Vladovičová, V. Kormanová, M. Vitková, Ž. Bezáková, M. Žabka, K. Púchla, J. Škodová

KOLLICOAT® SR FOR FORMULATION  OF MULTIPLE UNIT DOSAGE FORM CONTAINING HIGHLY SOLUBLE DRUG

EVALUATION OF CHOSEN FORMULATION AND PROCESS PARAMETERS

The formulation of modified-release dosage forms of highly soluble drugs is difficult due to fast initial dissolution of drug what can reduce or cancel prolonged release effect. The solution is the choice of suitable retardation which ensure steady drug release and drug content in therapeutic levels. The aim of our experimental work was the preparation of multiple unit dosage form containing highly soluble drug tramadol hydrochloride with 24 hours prolonged release by Kollicoat® SR hydrophobic polymeric membrane. Release rate of drug from coated pellets was evaluated depending upon polymer content and presence of additives which affect film permeability. Dissolution profiles of the drug confirm the effectiveness of Kollicoat® SR for modification of drug release, 20 % and 23 % of polymer prolonged drug release for 24 hours. Dissolution is independent on pH and ionic strength of dissolution media. Presence of pregelatined starch in active pellets increased dissolution rate. Based on the results, dibutylsebacate as plasticizer and talcum as lubricant are suitable additives for Kollicoat® SR dispersion. Hydrophilic plasticizer triethylcitrate formed film with higher permeability and drug release was higher in comparison with dibutylsebacate as hydrophobic plasticizer which decreased film permeability and drug release.
Key words: Kollicoat® SR – tramadol hydrochloride – prolonged release – plasticizer – film permeability.