ÚVODNÍK
J. Sýkora:  Pokračovať v tradícii     51    3-5
I. Tumová: Profesor MUDr. Pavel Švec, DrSc. jubiluje     203    8


PREHĽADY A EXPERIMENTÁLNE PRÁCE
S. Kečkéšová, E. Sedlárová: Prehľad ultrakrátko pôsobiacich beta-adrenergných blokátorov     3    1-2
J. Hojerová: COSMOS-štandard: nový európsky štandard pre organickú a prírodnú kozmetiku     14    1-2
D. Matušová, E. Truplová: Analýza a manažment rizík v systéme kvality vo farmaceutickej výrobe     52    3-5
J. Kolář: Informace o léčivých připravcích – piktogramy I     143    6
Z. Vitková Z., M. Žabka, P. Herdová, J. Oremusová: Vplyv koncentrácie enhancera na liberáciu chlórhexidínu     149    6
J. Kolář, T. Ambrus: Informace o léčivých přípravcích – piktogramy II     175    7
E. Tichý, M. Žabka, M. Potúčková, V. Šimunková, K. Čepeláková, T. Istóková: Extrakty z liečivých rastlín s obsahom flavonoidov a procyanidínov a ich stabilita v tuhej liekovej forme     180    7
J. Hojerová, A. Medovčíková: Účinnosť kozmetických výrobkov na ochranu pred slnečným žiarením podľa nových kritérií Európskej únie     184    7
T. Stankovičová, E. Kráľová, Z. Slováková, L. Vojteková, A. Ondrašinová, Ľ. Okruhlicová, N. Tribulová: Účinok rybieho oleja a atorvastatínu na krvný tlak a vybrané EKG parametre u hHTG potkanov     204    8
M. Snopková, H. Černecká, P. Křenek, J. Kyselovič, S. Jankyová, Z. Bajuszová, P. Mučaji, M. Nagy, J. Klimas: Štúdium účinku prírodných látok na experimentálnu endotelovú dysfunkciu     209    8
E. Račanská, I. Tumová, E. Pažin-Hricková: Komplexné zlúčeniny derivátov kyseliny amino­etyl- a karboxymetylasparágovej a ich potenciálne protizápalové a hypoglykemické účinky     214    8
L. Mésarošová, J. Švihra, S. Fraňová, A. Hrabovská, P. Křenek, J. Kyselovič, P. Ochodnický: Úloha kaveolínu 1 v procese proliferácie svetlobunkového adenokarcinómu obličiek     219    8
M. Kuželová, L. Repická, E. Ondriašová, B. Kovácsová, J. Mazag, T. Foltánova: Je včasná liečba pacientov so zriedkavými ochoreniami v Slovenskej republike reálne dostupná?     223    8
P. Křenek, A. Gažová, D. Kučerová, I. Kanková, M. Horváthová, J. Klimas, P. Ochodnický, J. Kyselovič: Účinok krátkodobého podávania enalaprilu na masu ľavej komory a expresiu endotelovej NO syntázy u normotenzného potkana     228    8
J. Mysliveček, A. Hrabovská: Hypothalamus – hlavní integrační centrum somato-autonomních funkcí     235    8
J. Čižmárik, K. Hroboňová, J. Lehotay, Ľ. Spišská: Štúdium chemického zloženia propolisu VI     243    9
B. Vladovičová, V. Kormanová, M. Vitková, Ž. Bezáková, M. Žabka, K. Púchla, J. Škodová: Kollicoat® SR pri formulácii násobnej liekovej formy s obsahom veľmi dobre rozpustného liečiva     247    9
S. Dokupilová, M. Hutta: Analýza a špeciácia selénu v potravinových vzorkách a doplnkoch metódami kvapalinovej chromatografie     253    9
Z. Skleňář: Využití nystatinu v individuální přípravě léčivých přípravků v České republice     283    10
K. Bruchatá, R. Čižmáriková: Nové deriváty aryloxyaminopropanolu – vzťah štruktúry a biologic­kého účinku     287    10
J. Sokolík, I. Tumová, I. Lacko, P. Švec: Protizápalová aktivita kuprum(II)- a zinkum(II)?benzén?1,3?diylbis(oxyacetátu), voľnej kyseliny benzén?1,3?diylbis(oxyoctovej) a ich ekvimólových dvojzložkových zmesí na karagenínovom edéme     319    11-12
V. Kormanová, B. Vladovičová, V. Hubinová, Ž. Bezáková, M. Vitková: Hodnotenie liberácie liečiva z liekovej formy s riadeným uvoľňovaním s využitím  liekopisných aparatúr    324    11-12


NOVÉ LIEČIVÁ
J. Sýkora: Romiplostim – agonista trombopoetínového receptora na liečbu dospelých pacien­tov s chronickou imunitou (idiopatickou) trombocytopenickou purpurou (ITP)     55    3-5
J. Sýkora: Rivaroxaban – nový perorálny inhibítor faktora Xa na profylaxiu venóznej tromboembólie     152    6
J. Sýkora: Ustekinumab – monoklonová protilátka IgG1K  na liečbu stredne závažnej až závažnej ložiskovej formy psoriázy     189    7
A. Gažová, J. Kyselovič, J. Sýkora: ZypAdhera – depotná forma olanzapínu     260    9
J. Sýkora: IDflu® – nová intradermálna protichrípková vakcína     294    10
J. Sýkora: Tapentadol  – nové centrálne pôsobiace analgetikum na liečbu bolesti    330    11-12


PERSONÁLIE
M. Šubová, P. Herdová: K jubileu docentky RNDr. Zuzany Vitkovej, PhD.     23    1-2
J. Čižmárik: Za profesorom RNDr. Vladimírom Špringerom, CSc.     24    1-2
L. Bielik: Zomrel ušľachtilý a múdry človek, prof. RNDr. Ľudevít Martinec, CSc.     25    1-2
J. Čižmárik: Sedemdesiatiny doc. PharmDr. Jozefa Augustína, PhD.     160    6
A. Szokolay, I. Kajaba: Ing. Alexander Maďarič, CSc., 70-ročný     161    6
J. Čižmárik: Doc. RNDr. PhMr. Milan Lehký, CSc., 85-ročný     265    9
J. Čižmárik: Prof. RNDr. Jozef Čársky, CSc. –  75-ročný     266    9
J. Čižmárik: RNDr. Július Godál     268    9
V. Kákošová: Doc. PharmDr. Lívia Magulová, PhD.     269    9


SÚHRNY PREDNÁŠOK A POSTEROV
XIX. sympózium klinickej farmácie     270    9
XXXVI. lekárnické dni a IV. liptovsko-oravské lekárnické dni     299    10


NOVÉ KNIHY
Š. Kišoň: M. Teřl, O. Rybníček: ASTHMA BRONCHIALE v příčinách a klinických obrazech     18    1-2
Š. Kišoň: I.. Bunganič, M. Fedurco a kol.: Choroby pečene     19    1-2
Š. Kišoň: C. Klement a kol.:  Medzinárodné zdravotné predpisy. Teória – Legislatíva – Implementácia – Súvislosti     20    1-2
Š. Kišoň: I. Hulín a kol.: Patofyziológia     21    1-2
Š. Kišoň: P. Mitro:  Synkopa     22    1-2
Š. Kišoň: J. Payer, J. Rovenský, Z. Killinger:  Lexikón osteoporózy     22    1-2
A. Borovanský: Haberfeld H.: Austria-codex fachinformation 2009/2010, Pittner H. et al.: Austria-codex schnell-hilfe 2009/2010, Wicho H.: Austria-codex Stoffliste     162    6
Š. Kišoň: Lűllmann H., Mehr K., Wehling M.:  Farmakologie a toxikologie     163    6
J. Čižmárik: M. Jesenský:  História alchímie na Slovensku     164    6
A. Borovanský: S. Dhein, G. Stark: Antiarrhythmika und antiarrhythmische therapie     164    6
A. Borovanský: U. Fricke, W. Klaus: Neue arzneimittel– fakten und bewertungen von 2005 bis 2007 zugelassenen arzneimitteln (Band 18)     197    7
Š. Kišoň: M. Kuželová, B. Kovácsová, B., P. Švec: Farmakológia antiinfekčných liečiv     198    7
D. Tomek:  V. Foltán a kol.:  Manažment, marketing a lieky     199    7
D. Tomek: V. Foltán:  Sociálna farmácia a zdravotníctvo     200    7
Š. Kišoň: P. Kalvach: Mozkové ischemie a hemoragie     279    9
S. Szücsová: Český lékopis 2009     279    9
Š. Kišoň: J. Marek: Farmakoterapie vnitřních nemocí     280    9
Š. Kišoň: J. Vlček, D. Fialová a kolektív: Klinická farmacie I    339    11-12

ÚRADNÉ OZNAMY
Zákon č. 139/1998 Z. z.  o omamných látkach, psychotropných látkach a prípravkoch     29    1-2
Zákon č. 140/1998 Z. z.  o liekoch a  zdravotníckych pomôckach     63    3-5
Vyhláška Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky č. 74/2010 Z. z.     166    6


SPRÁVY
J. Sýkora: Prehľad špecializačných skúšok konaných Katedrou lekárenstva Fakulty  zdravotníc­kych špecializačných štúdií SZU za obdobie 2008/2009 a 2009/2010     196    7
J. Sýkora: Činnosť Sekcie nemocničných lekárnikov SLeK za rok 2010 a XIX. pracovné dni nemocničných lekárnikov     330    11-12


Z INÝCH ČASOPISOV
B. Loučka: Fajčenie a úmrtnosť v Číne     17    1-2
B. Loučka: Cielená intervencia brzdí nadmerné predpisovanie liekov     17    1-2
B. Loučka: Diabetes druhého typu a redukcia sacharidov v strave     165    6
B. Loučka: Diabetická nefropatia a nedostatok vitamínu D     165    6
B. Loučka: Diabetes druhého typu a prídavok škorice k medikácii     165    6
B. Loučka: Diabetes a nedostatok vitamínu B12      165    6
B. Loučka: Vplyv pesticídov na vznik samovražedných myšlienok     293    10
B. Loučka: Pravidelné pitie čaju redujkuje riziko výskytu inzultov     293    10
B. Loučka: Kyselina acetylsalicylová – zváženie rizika v primárnej a sekundárnej prevencii     323    11-12
B. Loučka: Dojčenie je zdravé aj pre matku     334    11-12
B. Loučka: Alergia na podzemnicu olejnú     334    11-12


INÉ
G. Kaliská: Fibrilácia predsiení a mozog     170    6

Sekcia nemocničných lekárnikov SLeK realizovala v roku 2010 nasledovné činnosti a zapojila sa do nasledovných projektov:
1.    Prieskum personálneho obsadenia nemocničných lekární v SR.
2.    PHIS projekt – Pharmaceutical Health Information System.
3.    Výkony nemocničného lekárenstva v katalógu zdravotných výkonov.
4.    Európsky prieskum nemocničného lekárenstva.
5.    Účasť nemocničných lekárnikov na odborných podujatiach organizovaných Európskou asociáciou nemocničných lekárnikov (EAHP).
6.    XIX. pracovné dni nemocničných lekárnikov,
10. – 12. 11. 2010 v Bratislave.

1. Prieskum personálneho obsadenia nemocničných lekární v SR

Prieskum personálneho obsadenia nemocničných lekární v SR bol vykonaný dotazníkovou formou počas roka 2010. Jeho cieľom bolo aktualizovať pre potreby Sekcie zoznam nemocničných lekární v Slovenskej republike, zistiť aktuálny počet farmaceutov pracujú­cich v nemocničných lekárňach, pripraviť menný zoznam členov Sekcie nemocničných lekárnikov SLeK pre potreby volieb do orgánov Sekcie na funkčné obdobie 2010 – 2014 a vytvoriť aktuálny adresár nemocničných lekární.

Výsledky prieskumu ukázali, že roku 2010 poskytovalo lekárenskú starostlivosť v nemocničnom lekárenstve 50 nemocničných lekární. Ďalších 11 lekár­ní boli verejné lekárne, ktorých podstatnou činnosť bolo aj poskytovanie nemocničnej lekárenskej starostlivosti, a všetky tieto verejné lekárne vznikli formou legislatívnej zmeny z nemocničnej lekárne. Prevádzkovateľmi 8 z týchto 11 verejných lekární sú zariadenia ústavnej starostlivosti (Onkologický ústav sv. Alžbety Bratislava; Fakultná nemocnica s poliklini­kou Milosrdní bratia, s.r.o., Bratislava; Trnávka, s.r.o., Železničná lekáreň Bratislava; Nemocnica Malacky, Nemocničná, a.s.; NsP Dunajská Streda; Fakultná nemocnica s poliklinikou F. D. Roosevelta Banská Bystrica; Nemocnica Poprad, a.s.; NsP Trebišov, a.s.) a 3 verejné lekárne prevádzkujú iné subjekty ako tie, ktoré prevádzkujú zdravotnícke zariadenie ústavnej starostlivosti (Mestská nemocnica, Bánovce nad Bebra­vou; Nemocnica Handlová 2. súkromná nemocnica, s.r.o.; Dolnooravská nemocnica s poliklinikou L. N. Jé­gého Dolný Kubín).

V celom súbore 61 lekární (50 nemocničných lekární + 11 verejných lekární) pracovalo 159 farmaceutov, z nich bolo 150 členmi Sekcie nemocničných lekárnikov SLeK.

2. PHIS projekt – Pharmaceutical Health Information System

Vybraní členovia Sekcie pokračovali roku 2010 v spolupráci s PharmDr. J. Mazagom, riaditeľom ŠÚKL a vedúcim projektu PHIS v projekte PHIS – Pharmaceutical Health Information System (NOÚ Bratislava – RNDr. E. Šajbidorová, Onkologický ústav sv. Alžbety Bratislava – RNDr. T. Zonnenschein, Univerzitná nemocnica Bratislava, pracovisko Staré Mesto – PharmDr. A. Vachulová, NsP Považská Bystri­ca – PharmDr. Haviar, NsP FDR Banská Bystrica – Mgr. K. Čupková, NsP FN Martin – PharmDr. E. Grozma­nová, FNsP SNP Ružomberok – PharmDr. P. Púčať, NsP Poprad – PharmDr. E. Rybáková, FN Košice – PharmDr. M. Šimonkayová).

Cieľom projektu PHIS bolo získanie základných informácií o systéme cenotvorby a obstarávania liekov v nemocničnom sektore pre členské krajiny EÚ. PharmDr. P. Púčať, reprezentant Sekcie NL z Odboru farmácie a zdravotníckej techniky, FNsP Ružomberok, reprezentoval Sekciu NL SLeK na medzinárodnej konferencii PHIS vo februári 2010 v Bratislave.

PharmDr. J. Mazag vystúpil na XIX. pracovných dňoch nemocničných lekárnikov s prednáškou: PHIS projekt – aktuálny stav a prvé výsledky. Súčasne už v októbri 2010 zaslal Sekcii v tlačenej podobe PHIS Pharma Report.

3. Výkony nemocničného lekárenstva v katalógu zdravotných výkonov

V priebehu roka 2010 členovia Sekcie pod vedením predsedu Sekcie nemocničných lekárnikov SLeK upra­vili na základe pripomienok katalogizačnej komisie MZ SR pre zdravotné výkony pracovné listy týkajúce sa nemocničného lekárenstva. Návrh nariadenia vlády Slovenskej republiky, ktorým sa vydáva Zoznam zdravotných výkonov, bol v novembri 2010 predložený na vnútrorezortné pripomienkové konanie na MZ SR (číslo materiálu: Z54016/2010-KM zo dňa 26. 10. 2010).

4. Európsky prieskum nemocničného lekárenstva

Sekcia nemocničných lekárnikov SLeK (PharmDr. Adriana Ďurčanská, doc. PharmDr. Juraj Sýkora, CSc.) pripravila roku 2010 slovenský preklad dotazníka EAHP určeného na prieskum nemocničného lekáren­stva v členských krajinách EAHP. Dotazník obsahuje 87 otázok a pokrýva všetky aspekty poskytovania lekárenskej starostlivosti v nemocničnej lekárni. V spolupráci s Odborom farmácie, Sekcia farmácie a liekovej politiky MZ SR (riaditeľ odboru RNDr. J. Slaný, CSc.) bol dotazník v novembri 2010 rozoslaný na riaditeľstvá 61 nemocníc v SR. Výsledky dotazníka budú vyhodnotené v spolupráci s EAHP roku 2011.

5. Účasť nemocničných lekárnikov na odborných podujatiach organizovaných Európskou asociáciou nemocničných lekárnikov (EAHP) roku 2010

a)    15th Congress of European Association of Hospital Pharmacists, marec 2010, Nice, Francúzsko. Na podujatí sa zúčastnilo rekordných 30 nemocničných lekárnikov zo SR.
b)     Seminár „Logistics of pharmaceuticals in hospitals“, Riga, Lotyšsko, 14. – 16. máj 2010. Na podujatí sa zúčastnili 2 nemocniční lekárnici zo SR (PharmDr. Adriana Ďurčanská, nemocničná lekáreň, Nemocnica sv. Michala Bratislava, Mgr. Martina Gazdaricová, nemocničná lekáreň, NOÚ Bratislava). Poznatky získané na podujatí prezentovali účastníci na XIX. pracovných dňoch nemocničných lekárnikov, Bra­tislava, 10. – 12. 11. 2010.
c)    40. valné zhromaždenie EAHP, 11. – 13. jún 2010, Lugano, Švajčiarsko. Na valnom zhromaždení sa zúčastnila ako národný delegát zo SR PharmDr. Vlasta Gombárová, nemocničná lekáreň, NOÚ Bratislava. Informácie z podujatia prezentovala na XIX. pracovných dňoch nemocničných lekárnikov, Bratislava, 10. – 12. 11. 2010.
d)     Európska akadémia nemocničného lekárenstva „Aspects of compounding BEAM Summit“, 23. až 26. 9. 2010, Haag, Holandsko. Na podujatí sa zo SR zúčastnili doc. PharmDr. Juraj Sýkora, CSc., Katedra lekárenstva LF SZU a nemocničná lekáreň NOÚ Bratislava, a PharmDr. Adriana Ďurčanská, Ne­mocnica sv. Michala Bratislava. Poznatky získané na podujatí prezentovali účastníci na XIX. pracovných dňoch nemocničných lekárnikov, Bratislava, 10. – 12. 11. 2010.
e)    Ďalšie aktivity Sekcie nemocničných lekárnikov SLeK v EAHP (Európska asociácia nemocničných lekárnikov):
– Dr. Sýkora je členom redakčnej rady časopisu European Journal of Hospital Pharmacy – Practice Edition. Každá nemocničná lekáreň v SR dostáva bezplatne dva časopisy EAHP: European Journal of Hospital Pharmacy – Practice, European Jour­nal of Hospital Pharmacy – Science.

–    Predseda sekcie nemocničných lekárnikov SLeK Dr. Sýkora je členom medzinárodného výboru Sekcie nemocničných lekárnikov EAHP. Aktívne sa zapája do projektu Pharmine spolufinan­covaného Európskou komisiou. V rámci projektu sa pracovná skupina EAHP venuje analýze špe­cializácie farmaceutov v nemocničnom lekáren­stve v jednotlivých európskych krajinách s cieľom dosiahnuť harmonizáciu v špecializácii nemoc­ničné lekárenstvo na úrovni EÚ. Dr. Sýkora bol zapojený aj do pracovnej skupiny pre prípravu dotazníka na vykonanie prieskumu stavu nemocničného lekárenstva v Európe roku 2010.

6. XIX. pracovné dni nemocničných lekárnikov, 10. – 12. 11. 2010

Sekcia nemocničných lekárnikov SLeK pripravila XIX. pracovné dni nemocničných lekárnikov, ktoré sa uskutočnili 10. – 12. 11. 2010 v Bratislave a zúčastnilo sa na nich 111 lekárnikov.

XIX. pracovné dni nemocničných lekárnikov otvoril doc. PharmDr. Juraj Sýkora, CSc., predseda Sekcie NL SLeK. Prvý rokovací deň odzneli prednášky: Nemocničné lekárenstvo 2010 (doc. PharmDr. Juraj Sýkora, CSc., predseda Sekcie NL SLeK), Valné zhromaždenie Európ­skej asociácie nemocničných lekárnikov (EAHP General Assembly, Lugano, Švajčiarsko, 11. – 13. jún 2010) (PharmDr. Vlasta Gombárová, nemocničná lekáreň, Národný onkologický ústav Bratislava), Bazilejské remi­niscicencie a realita nemocničnej lekárne (PharmDr. Pavol Púčať, Ústredná vojenská nemocnica SNP – Fakultná nemocnica Ružomberok), Ďalšie vzdelávanie farma­ceutov a farmaceutických laborantov (doc. RNDr. Silvia Szücsová, CSc., mim. prof., Katedra lekárenstva, Lekárska fakulta SZU Bratislava), PHIS projekt – aktuálny stav a prvé výsledky (PharmDr. Ján Mazag, Štátny ústav pre kontrolu liečiv Bratislava), Aktuálne otázky farma­ceutickej a zdravotníckej legislatívy (RNDr. Jozef Slaný, CSc., Odbor farmácie, Sekcia farmácie a liekovej politiky, Ministerstvo zdravotníctva SR), Kauza nemocnice v To­poľčanoch (PharmDr. Emil Polin, nemocničná lekáreň NsP Topoľčany), Panelová diskusia k aktuálnym otázkam nemocničného lekárenstva v SR (RNDr. Jozef Slaný, CSc., Odbor farmácie, Sekcia farmácie a liekovej politiky, Ministerstvo zdravotníctva SR, doc. RNDr. Silvia Szücsová, CSc., mim. prof., Katedra lekárenstva, LF SZU Bratislava, doc. PharmDr. Juraj Sýkora, CSc., predseda Sekcie NL SLeK, PharmDr. Ján Mazag, riaditeľ, Štátny ústav pre kontrolu liečiv Bratislava, Mgr. Katarína Čupková, vedúca lekárne, FNsP FDR Banská Bystrica, PharmDr. Eva Grozmanová, vedúca nemocničnej lekárne, FN Martin, PharmDr. Eva Rybáková, vedúca lekárne, Nemocnica Poprad, a.s., RNDr. Oľga Srníková, vedúca nemocničnej lekárne, Univerzitná nemocnica Bratislava, Nemocnica sv. Cyrila a Metoda, Antolská, RNDr. Eleonóra Šajbidorová, vedúca nemocničnej lekárne, Národný onkologický ústav Bratislava, RNDr. Tibor Zonnenschein, vedúci lekárne, OÚSA Bratislava).

Na druhý rokovací deň odzneli prednášky: Pokroky v logistike liekov (2010 Academy Seminar: „Logistics of pharmaceuticals in hospitále“, Európska asociácia nemocničných lekárnikov, EAHP, Riga, Lotyšsko, 14. – 16. 5. 2010) Mgr. Martina Gazdaricová, nemocničná lekáreň, Národný onkologický ústav Bratislava), Význam generických liekov v liekovej politike (PharmDr. Ivan Kraszko, Mylan, s.r.o., Bratislava), Mýty a legendy v ATB (doc. MUDr. Karel Urbánek, PhD., Ústav farmakologie, Lékařská fakulta Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice Olomouc), Vplyv parenterálnej výživy na C-reaktívny proteín v akútnej pankreatitíde (PharmDr. Vasil Šatnik, lekáreň Biopharma Banská Bystrica), LMWH v profylaxii a terapii VTE (fakty, klinické skúsenosti, nové poznatky) (PharmDr. Peter Žák, lekáreň Nemocničná, nemocnica Malacky), Torisel (temsirolimus) (PharmDr. Vlasta Gombárová, nemocničná lekáreň, Národný onkolo­gický ústav Bratislava), Bevacizumab, rituximab, trastu­zumab – farmaceutická a farmakologická charakte­ristika moderných biologických liekov (doc. PharmDr. Juraj Sýkora, CSc., Katedra lekárenstva LF SZU a Nemoc­ničná lekáreň NOÚ Bratislava), Bevacizumab, trastu­zumab, rituximab – najdôležitejšie klinické aspekty ich používania (MUDr. Eva Bednárová, MUDr. Peter Pichňa, CSc., Roche Slovakia Bratislava), Odporúčané očkovania v lekárnickej praxi v súčasnosti (MUDr. Jarmila Pertináčová, Oddelenie epidemiológie infekčných chorôb, RÚVZ Bratislava), Súčasný systém financovania nemocníc zdravotnými poisťovňami a zmena nemocníc na akciové spoločnosti (Ing. Ján Špaček, Národný onkologický ústav Bratislava), Ako vytvoriť nové IPL v súlade s QMS? The establishment of new compounding process for small scale nonsterile solutions in hospital pharmacy: the propranolol oral solution (BEAM 2010: „Aspects of compounding“, Európska asociácia nemocničných lekárnikov (EAHP), Haag, Holandsko, 23. – 26. 9. 2010) (PharmDr. Adriana Ďurčanská, nemocničná lekáreň, Nemocnica sv. Michala Bratislava, doc. PharmDr. Juraj Sýkora, CSc., Katedra lekárenstva LF SZU a nemocničná lekáreň, NOÚ Bratislava), Európsky prieskum nemocničného leká­renstva 2010 (doc. PharmDr. Juraj Sýkora, CSc., Katedra lekárenstva LF SZU a nemocničná lekáreň NOÚ Bratislava, PharmDr. Adriana Ďurčanská, nemocničná lekáreň, Nemocnica sv. Michala Bratislava).

Tretí rokovací deň podujatia odzneli prednášky a boli prerokované nasledovné témy: Liečivá používa­né pri terapii epilepsie – čo je nové za posledné roky (PharmDr. Lucia Černušková, CSc., Katedra lekárenstva, Lekárska fakulta, Slovenská zdravotnícka univerzita Bratislava, Racionálna ATB politika v nemocnici – multidisciplinárny prístup (MUDr. Ľuboš Drgoňa, PhD., II. onkologická klinika, Lekárska fakulta UK a Národ­ný onkologický ústav Bratislava), Úprava dávkových režimov na základe TDM u kriticky chorých pacien­tov (PharmDr. Mária Göbőová, doc. RNDr. Magdaléna Kuželová, CSc.*, doc. MUDr. Alena Ďurišová, CSc., MUDr. E. Martišová, MUDr. P. Vahala (FN Nitra, *FaF UK Bratislava)), Správa o hospodárení Sekcie NL SLeK roku 2010 (RNDr. Oľga Srníková, sekretár Sekcie NL SLeK), Návrh a schválenie rozpočtu Sekcie NL SLeK na rok 2010 (doc. PharmDr. Juraj Sýkora, CSc., predseda Sekcie NL SLeK, RNDr. Oľga Srníková, sekretár Sekcie NL SLeK), Voľby do orgánov SLeK a Sekcie nemocnič­ných lekárnikov SLeK (doc. PharmDr. Juraj Sýkora, CSc., predseda Sekcie NL SLeK, PharmDr. Adriana Ďurčanská), Vyhodnotenie a závery XIX. pracovných dní nemocničných lekárnikov (doc. PharmDr. Juraj Sýkora, CSc., predseda Sekcie NL SLeK, RNDr. Peter Slivko, CSc., MPH, NL NsP Spišská Nová Ves).

Na záver prijali účastníci závery pracovných dní.

Závery XIX. pracovných dní nemocničných lekárnikov, 10. – 12. 11. 2010:

1. Aktuálna situácia v nemocničnom lekárenstve – transformácia nemocničných lekární na verejné, pre­vádzkovanie verejných lekární zariadeniami ústavnej starostlivosti. Prijatie novely Zákona o liekoch a zdra­votníckych pomôckach 140/1998 Z. z., ktorá s účinnos­ťou od 1. 12. 2009 jednoznačne umožňuje zariadeniam ústavnej starostlivosti prevádzkovať verej­né lekárne, značne akcelerovalo snahu týchto zariadení transformovať nemocničné lekárne na verejné lekárne, ktoré zásobujú nemocnice. Prieskum počtu a per­sonálneho obsadenia nemocničných lekární, ktorý roku 2010 organizovala Sekcia nemocničných lekárnikov SLeK, ukázal, že v súčasnosti je v SR v prevádzke 50 nemocničných lekární a 11 verejných lekární vzniknutých transformáciou z pôvodne nemocničných lekární. Tieto verejne lekárne tvoria 18 % celkového počtu 61 lekární evidovaných Sekciou. Účastníci XIX. pracovných dní nemocničných lekárnikov po širokej diskusii zastávajú názor, že v ďalšej novele Zákona č. 140/1998 Z. z. je potrebné zabezpečiť, aby zostali zachované samostatné nemocničné lekárne a aby boli nemocničné lekárne zriadené v každom zariadení ústavnej starostlivosti. Ak to nebude možné, nemocniční lekárnici navrhujú, aby nemocničnú lekáreň prevádzkovala povinne každá nemocnica s počtom postelí vyšším ako 200. Zariadeniam ústav­nej starostlivosti s nižším počtom postelí ako 200 môže potom poskytovať lekárenskú starostlivosť verejná lekáreň, ktorá spĺňa aj podmienky nemoc­ničnej lekárne (prípade nová forma lekárne – nemocničná lekáreň s právom verejnosti). V každom prípade musia tieto dve formy lekární spĺňať aktuálne podmienky na priestorové a materiálové vybavenie a personálne obsadenie nemocničných a verejných lekární podľa Vyhlášky 198/2001 Z. z. o požiadavkách na správnu lekárenskú prax. Sekcia nemocničných lekárnikov SLeK požaduje, aby MZ SR a ŠÚKL už aj v súčasnosti striktne požadovali dodržiavanie týchto podmienok. Znamená to, že verejná lekáreň záso­bujúca nemocnicu musí mať minimálne priestorové vybavenie s plochou najmenej 310 m2 (t. j. 110 m2 a 200 m2), musí mať v prevádzkovom poriadku uve­dené zriadenie minimálne troch oddelení pre nemocničnú časť (oddelenie klinickej farmácie, oddelenie prípravy liekov a oddelenie zdravotníc­kych pomôcok). Minimálne personálne obsadenie nemocničnej časti musia tvoriť 3 farmaceuti a 4 far­maceutickí laboranti. Sekcia nemocničných lekárnikov SLeK zastáva názor, že v pripravovanej novele Vyhláš­ky 198/2001 Z. z. o požiadavkách na správnu lekáren­skú prax nie je potrebné zásadne meniť ustanovenia tykajúce sa minimálneho priestorového a materiálo­vého vybavenia a personálneho obsadenia nemocnič­ných lekární (pozri vyššie). Nemocniční lekárnici upozorňujú, že poskytovanie lekárenskej starostli­vosti zariadeniam ústavnej starostlivosti je v súčas­nosti veľmi neprehľadné a netransparentné a je nevyhnutné okamžite legislatívne upraviť túto problematiku, aby sa predišlo ďalšiemu organi­zač­nému, ale i finančnému chaosu. Sekcia nemocničných lekárnikov SLeK vytvorila pracovnú skupinu pre novelizáciu Zákona č. 140/1998 Z. z. o liekoch a zdravotníckych pomôckach a Vyhlášky č. 198/2001 Z. z. o požiadavkách na správnu lekárenskú prax v zložení: PharmDr. Juraj Sýkora, CSc., vedúci pracov­nej skupiny, RNDr. A. Škrinárová, zástupkyňa, ďalšie základné zloženie pracovnej skupiny: PharmDr. P. Púčať, PharmDr. E. Rybáková, RNDr. O. Srníková, doc. RNDr. S. Szücsová, CSc., mim. prof., RNDr. T. Zonneschein, PharmDr. A. Ďurčanská.

2. Výkony nemocničného lekárenstva v katalógu zdravotných výkonov. Nemocniční lekárnici uvítali, že MZ SR predložilo v novembri 2010 na vnútrorezortné pripomienkovanie Návrh nariadenia vlády Slovenskej republiky, ktorým sa vydáva Zoznam zdravotných výkonov. Sekcia nemocničných lekárnikov SLeK vyvinie maximálne úsilie, aby roku 2011 došlo k fi­nančnému ohodnoteniu výkonov zo strany zdravot­ných poisťovní a aby aj nemocničné lekárne začali vykazovať tieto výkony na úhradu zdravotným poisťovniam.

3. Zoznam nemocničných lekární a verejných lekární zásobujúcich nemocnice 2010. Personálne obsadenie a zoznam členov Sekcie nemocničných lekární 2010. Vypracovanie definitívnych zoznamov zabezpečí pracovná skupina v zložení: PharmDr. A. Ďurčanská, vedúca pracovnej skupiny, doc. PharmDr. Juraj Sýkora, CSc., zástupca, Mgr. Andrej Némethy, ďalšie základné zloženie pracovnej skupiny: PharmDr. A. Ďurčanská (Bratislavský a Nitriansky kraj), PharmDr. D. Murínová (Trnavský kraj), PharmDr. V. Haviar, Mgr. A. Púryová (Trenčiansky kraj), Mgr. K. Čupková (Banskobystrický kraj), PharmDr. E. Grozmanová (Žilinský kraj), PharmDr. E. Rybáková, PharmDr. Z. Obšatníková, PharmDr. M. Posilná (Prešovský a Košický kraj). Zoznamy budú rozoslané v elektronic­kej podobe všetkým lekárňam.

4. Príprava volieb do orgánov Sekcie nemocničných lekárnikov SLeK roku 2010. Pracovná skupina v zložení: PharmDr. Juraj Sýkora, CSc., vedúci pracov­nej skupiny, PharmDr. A. Ďurčanská, zástupca, ďalšie základné zloženie pracovnej skupiny: PharmDr. P. Púčať, RNDr. O. Srníková, RNDr. A. Škrinárová, RNDr. T. Zonneschein, Mgr. A. Némethy, PharmDr. V. Gombárová, Mgr. M. Gazdaricová, zabezpečí realizáciu a vyhodnotenie volieb do orgánov Sekcie nemocnič­ných lekárnikov na funkčné obdobie 2010 – 2014.

5. Terminológia a klasifikácia zdravotníckych pomôcok pre potreby nemocničných lekární v SR. Bola zriadená pracovná skupina v zložení: PharmDr. E. Grozmanová, vedúca pracovnej skupiny, RNDr. A. Vachulová, zástupkyňa, ďalšie základné zloženie pracovnej skupiny: PharmDr. Krchová, PharmDr. Ľ. Madunická, PharmDr. P. Púčať, na vypracovanie terminológie a klasifikácie zdravotníckych pomôcok pre potreby nemocničných lekární v SR.

6. Účastníci pracovných dní sa dohodli aj na zriadení ďalších odborných pracovných skupín: pracovná skupina pre antibiotiká (PharmDr. P. Žák), pracovná skupina pre kategorizáciu liečiv a liekov a financovanie nemocničných lekární (doc. PharmDr. J. Sýkora, CSc., PharmDr. D. Murínová), pracovná skupina pre prípravu liekov (PharmDr. M. Rolincová), pracovná skupina pre prípravu cytostatík (RNDr. T. Zonneschein, RNDr. L. Macháčková).

7. Projekt PHIS Hospital Pharma (dotazníkový prieskum systému cenotvorby a obstarávania liekov v nemocničnom sektore pre členské krajiny EÚ). Pracovná skupina v zložení: PharmDr. P. Púčať, vedúci pracovnej skupiny, ďalšie základné zloženie pracovnej skupiny: Mgr. K. Čupková, PharmDr. V. Haviar, PharmDr. E. Rybáková, RNDr. E. Šajbidorová, PharmDr. M. Šimonkayová) pripraví na XX. pracovné dni nemocničných lekárnikov návrh možných výstu­pov z projektu PHIS pre prax v SR.

8. Príprava a organizácia vzdelávania nemocnič­ných lekárnikov. Pracovná skupina v zložení: doc. PharmDr. J. Sýkora, CSc., vedúci pracovnej skupiny, ďalšie základné zloženie pracovnej skupiny: PharmDr. L. Černušková, CSc., PharmDr. A. Ďurčanská, Mgr. M. Gazdaricová, PharmDr. M. Göbőová, PharmDr. V. Kákošová, Mgr. A. Némethy, PharmDr. P. Púčať, PharmDr. M. Rolincová. Účastníci sa dohodli na vytvorení základnej siete výučbových nemocničných lekární. Záujem prejavili nemocničné lekárne: FN Martin, FN Ružomberok, Nemocnica Poprad, FNsP FDR Banská Bystrica, UN Košice, DFNsP Bratislava, UNB Bratislava – pracovisko Kramáre, NOÚ Bratisla­va, OÚSA Bratislava.

9. Webová stránka Sekcie nemocničných lekárni­kov a zverejňovanie prednášok z odborných podujatí nemocničných lekárnikov na internete. Pracovná skupina v zložení: doc. PharmDr. J. Sýkora, CSc., PharmDr. A. Ďurčanská, Mgr. A. Némethy.

10. Prieskum EAHP o stave špecializácie „ne­mocničné lekárenstvo“ v členských krajinách EAHP (Projekt Pharmine). Na projekte sa za Sekciu nemocničných lekárnikov SLeK budú aktívne zúčast­ňovať: doc. PharmDr. J. Sýkora, CSc., a PharmDr. L. Černušková, CSc.

11. Prieskum nemocničného lekárenstva v Európe: projekt EAHP Hospital Pharmacy Survey 2010. Pracovná skupina v zložení: doc. PharmDr. Juraj Sýkora, CSc., vedúci pracovnej skupiny, PharmDr. A. Ďurčanská, zástupkyňa, ďalšie základné zloženie pracovnej skupiny: PharmDr. A. Ďurčanská (Brati­slavský a Nitriansky kraj), PharmDr. D. Murínová (Trnavský kraj), PharmDr. V. Haviar, Mgr. A. Púryová (Trenčiansky kraj), Mgr. K. Čupková (Banskobystrický kraj), PharmDr. E. Grozmanová (Žilinský kraj), PharmDr. E. Rybáková, PharmDr. Z. Obšatníková, PharmDr. M. Posilná (Prešovský a Košický kraj), Mgr. M. Gazdaricová, Mgr. A. Némethy, zabezpečí zber údajov v SR, ich zaslanie do EAHP na centrálne spracovanie a bude vyhodnocovať výsledky prieskumu za SR.

12. 41. valné zhromaždenie EAHP, jún 2011, Dub­lin, Írsko. Sekciu nemocničných lekárnikov SLeK bude zastupovať Mgr. A. Némethy, nemocničná lekáreň NOÚ Bratislava.

13. Rozpočet Sekcie nemocničných lekárnikov SLeK na rok 2011. Členovia Sekcie nemocničných lekárnikov SLeK schválili rozpočet Sekcie na rok 2011. Rozpočet zahŕňa výdavky na prevádzkovú činnosť Sekcie roku 2011, na činnosť jednotlivých pracovných skupín, na organizáciu XX. pracovných dní, na člen­stvo Sekcie v EAHP a na účasť delegáta Sekcie na valnom zhromaždení EAHP roku 2011.

14.    XX. pracovné dni nemocničných lekárnikov sa uskutočnia v dňoch 9. – 11. 11. 2011 v Bratislave. Prípravu XX. pracovných dní nemocničných lekárni­kov zabezpečí pracovná skupina v zložení: doc. PharmDr. J. Sýkora, CSc., vedúci pracovnej skupiny, PharmDr. V. Gombárová, zástupkyňa, ďalšie základné zloženie pracovnej skupiny: PharmDr. A. Ďurčanská, A. Némethy, RNDr. O. Srníková, Mgr. M. Gazda­ricová.

V Bratislave 12. 11. 2010

Doc. PharmDr. Juraj Sýkora, CSc.
predseda
Sekcie nemocničných lekárnikov SLeK

• J. Sýkora
• Tapentadol  – nové centrálne pôsobiace analgetikum na liečbu bolesti
• Farm Obz, 79, 2010, 11-12, s. 330-339

Tapentadol je nové centrálne pôsobiace analgetikum na liečbu stredne ťažkých a ťažkých bolestí. Pôsobí ako agonista na m-opioidné receptory a ako inhibítor spätného vychytávania noradrenalínu cez opioidné a neopioidné mechanizmy. Účinnosť tapentadolu je porovnateľná s účinnosťou klasických silných opioidov ako oxykodón a morfín. Výsledky klinických štúdií zatiaľ ukazujú, že je pacientmi lepšie znášaný, predovšetkým na základe nižšieho výskytu gastrointestinálnych nežiaducich účinkov ako je nevoľnosť, vracanie a obstipácia.

Kľúčové slová: tapentadol – analgetikum – opioidný agonista – inhibítor spätného vychytávania noradrenalínu - bolesť

Mechanizmus účinku

Tapentadol je silné analgetikum s agonistickým pôsobením na m-opioidné receptory a s inhibičnými účinkami na spätné vychytávanie noradrenalínu. Agonisty m-opioidných receptorov ovplyvňujú v CNS senzorické a emocionálne aspekty bolesti, tlmia prenos bolesti v predĺženej mieche a ovplyvňujú aktivitu tých častí mozgu, ktoré zodpovedajú za vnímanie bolesti. Analgeticky účinné inhibítory spätného vychytávania noradrenalínu zvyšujú v CNS množstvo noradrenalínu v mozgu tým, že tlmia jeho spätnú rezorpciu do nervových buniek Tapentadol pôsobí analgeticky priamo bez farmakologicky aktívneho metabolitu (1–10).

Terapeutické indikácie

Tapentadol (ATC kód: N02AX06) patrí do farmakoterapeutickej skupiny: analgetiká, opioidy, iné opioidy.

PALEXIA® filmom obalené tablety

Sú indikované na liečbu stredne ťažkej až ťažkej akútnej bolesti u dospelých, ktorú primerane tlmia iba opioidné analgetiká.

PALEXIA® retard tablety s predĺženým uvoľňovaním

Sú indikované na liečbu ťažkej chronickej bolesti u dospelých, ktorú primerane tlmia len opioidné analgetiká.

Použitie v Slovenskej republike

V apríli 2009 požiadala spoločnosť Grünenthal o povolenie na uvedenie tapentadolu filmom obale­ných tabliet a tabliet s predĺženým uvoľňovaním na trh v Európskej únii decentralizovaným postupom.

10. augusta 2010 sa pozitívne ukončil decentralizovaný postup, a tapentadol získal národnú registráciu v 26 európskych krajinách. Tapentadol bude dostupný vo forme rýchlo rozpustných tabliet na liečbu strednej a ťažkej akútnej bolesti u dospelých, ktorá je adekvátne zvládnuteľná len opioidnými analgetikami a vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním na liečbu strednej a ťažkej chronickej bolesti u dospelých ktorá je adekvátne zvádnuteľná len opioidnými analgetikami.

V Slovenskej republike je registrovaných 352 po­ložiek s obsahom tapentadolu vo forme prípravkov PALEXIA® filmom obalené tablety, YANTIL® filmom obalené tablety, PALEXIA® retard tablety s predĺženým uvoľňovaním, YANTIL® retard 50 mg tablety s pre­dĺženým uvoľňovaním. Držiteľom rozhodnutia o registrácii je spoločnosť Grünenthal GmbH, Ziegler­str. 6, 52078 Aachen, Nemecko (11). Zavedenie do klinickej praxe v Slovenskej republike sa plánuje na začiatku roka 2012.

Klinická účinnosť a bezpečnosť PALEXIA® filmom obalené tablety

Tapentadol preukázal účinnosť v predklinických modeloch nociceptívnej, neuropatickej, viscerálnej a zápalovej bolesti. Účinnosť bola overená v klinických štúdiách s filmom obalenými tabletami tapentadolu u pacientov s nociceptívnou bolesťou vrátane pooperačnej ortopedickej a abdominálnej bolesti a rovnako aj chronickej bolesti pri osteoartróze bedrového kĺbu alebo kolena. Analgetický účinok tapentadolu v klinických štúdiách u pacientov s nociceptívnou bolesťou bol vo všeobecnosti rovnaký ako účinok, ktorý sa pozoroval u silného opioidného lieku použitého ako komparátor.

PALEXIA® retard tablety s predĺženým uvoľňovaním

Tapentadol preukázal účinnosť v predklinických modeloch nociceptívnej, neuropatickej, viscerálnej a zápalovej bolesti. Účinnosť bola overená v klinických štúdiách s tabletami tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním u pacientov s nociceptívnou a neuro­patickou chronickou bolesťou. Štúdie bolesti spô­-sobenej osteoartrózou a chronickou bolesťou v dolnej časti chrbta preukázali podobnú analgetickú účinnosť tapentadolu ako porovnávacieho silného opioidu. V štúdii s pacientami s bolestivou diabetickou periférnou neuropatiou sa tapentadol odlišoval od placeba použitého ako komparátor.

Pre liečbu bolesti spôsobenej nádorovým ochorením sú v súčasnosti k dispozícii len obmedzené údaje. Preto kvôli nedostatku údajov nie je zatiaľ možné dať akékoľvek odporúčania v tomto ohľade.

PALEXIA® filmom obalené tablety / PALEXIA® retard tablety s predĺženým uvoľňovaním

Účinky na kardiovaskulárny systém: Pri podrobnej štúdii QT intervalu u ľudí sa nepreukázal žiadny účinok terapeutických a supraterapeutických dávok tapentadolu na QT interval. Podobne tapentadol nemal relevantný účinok na ostatné parametre EKG (srdcová frekvencia, PR interval, dĺžka QRS, tvar T- alebo U-vlny).

Farmakokinetika

Absorpcia

Tapentadol sa po perorálnom podaní PALEXIE rýchlo a úplne absorbuje. Priemerná biologická dostupnosť je po podaní jednotlivej dávky (nalačno) kvôli rozsiahlemu metabolizmu prvého priechodu pečeňou približne 32%. Maximálne koncentrácie tapentadolu v sére sú pozorované typicky približne po 1,25 hodiny po podaní filmom obalených tabliet. Na dávke závislé nárasty hodnôt Cmax a AUC tapentadolu sa pozorovali po podaní filmom obalených tabliet v dávkach presahujúcich rozmedzie perorálnych terapeutických dávok.

Štúdie opakovaných dávok (každých 6 hodín) s dávkovacím rozmedzím od 75 do 175 mg tapenta­dolu vo forme filmom obalených tabliet ukázali mieru akumulácie 1,4 až 1,7 pôvodného lieku a 1,7 až 2,0 hlavného metabolitu tapentadol-O-glukuronidu, ktorá je daná predovšetkým dávkovacím intervalom a zisteným polčasom rozpadu tapentadolu a jeho metabolitu.

Vplyv jedla

Po podaní filmom obalených tabliet po vysokokalorických raňajkách s vysokým obsahom tukov sa hodnoty AUC zvýšili o 25 % a Cmax o 16 %. Za týchto podmienok došlo k oneskoreniu v dosiah­nutí maximálnych plazmatických koncentrácií o 1,5 hodiny. Na základe údajov o účinnosti získaných pri včasných hodnoteniach počas klinických štúdií fázy II/III sa zdá, že vplyv stravy nie je klinicky relevantný. PALEXIA sa môže užívať nezávisle od jedla.

Distribúcia

Tapentadol sa v organizme rozsiahlo distribuuje. Po intravenóznom podaní je distribučný objem tapenta­dolu 540 +/- 98 l. Väzba na sérové proteíny je nízka, a to približne 20 %.

Metabolizmus a vylučovanie

Tapentadol sa u ľudí rozsiahle metabolizuje. Metabolizuje sa asi 97 % pôvodného liečiva. Hlavnou cestou metabolizmu tapentadolu je konjugácia s kyselinou glukurónovou s tvorbou glukuronidov. Po perorálnom podaní sa asi 70 % dávky vylučuje močom vo forme konjugátov (55 % glukuronidov a 15 % sulfátu tapentadolu). Najdôležitejší enzým, ktorý sa zúčastňuje glukuronidácie, je uridíndifosfát-glu­ku­ronyltransferáza (UGT), najmä jej izoformy UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7. Celkom 3 % liečiva sa vylučujú močom v nezmenenej podobe. Okrem toho sa tapentadol metabolizuje na N-desmetyltapentadol (13 %) prostredníctvom CYP2C9 a CYP2C19 a na hydroxytapentadol (2 %) prostredníctvom CYP2D6 a tie sa potom ďalej metabolizujú konjugáciou. Metabolizmus liečiva prostredníctvom cytochrómu P450 má preto menšiu dôležitosť ako druhá fáza konjugácie.

Žiadny z metabolitov neprispieva k analgetickému účinku lieku.

Tapentadol a jeho metabolity sa vylučujú takmer výhradne obličkami (99 %). Terminálny polčas je po perorálnom podaní v priemere 4 hodiny. Celkový klírens je 1530 +/- 177 ml/min.

Poškodenie obličiek

U pacientov s rôznym stupňom poškodenia renálnej funkcie (od normálnej funkcie až po jej ťažké poškodenie) bola AUC a Cmax porovnateľná. So zvyšujúcim sa stupňom renálneho poškodenia sa naopak pozorovala narastajúca expozícia (AUC) tapentadol-O-glukuronidu. U pacientov s miernym, stredne ťažkým a ťažkým poškodením obličiek je AUC tapentadol-O-glukuronidu 1,5-krát, resp. 2,5- a 5,5-krát vyššia ako u pacientov s normálnou renálnou funkciou.

Poškodenie pečene

U pacientov s poškodením pečene viedlo podanie tapentadolu k vyšším expozíciám a sérovým hladinám tapentadolu ako u pacientov s nor­málnou funkciou pečene. Farmakokinetické parametre tapentadolu v skupine s miernym a stredne ťažkým poškodením pečene boli AUC 1,7, Cmax 1,4 a t1/2 1,2 v porovnaní s parametrami AUC 4,2, Cmax 2,5 a t1/2 1,4 v skupine s normálnou funkciou pečene. Stupeň tvorby tapenta­dol-O-glukuronidu bol nižší u pacientov s vyšším stupňom poškodenia pečene.

Dávkovanie, spôsob a dĺžka podávania PALEXIA® mg filmom obalené tablety

Dávkovací režim sa má určiť individuálne podľa závažnosti liečenej bolesti, predošlej skúsenosti s lieč­bou a možnosti sledovať pacienta.

Odporúčaná počiatočná dávka je jedna 50 mg fil­mom obalená tableta tapentadolu každých 4 až 6 hodín. Vyššie počiatočné dávky sa môžu vyžadovať v závislosti od intenzity bolesti a predošlých záznamov analgetických požiadaviek pacienta.

V prvý deň podávania sa môže užiť dodatočná dávka po jednej hodine od počiatočnej dávky, pokiaľ nedošlo k úľave od bolesti. Dávka sa potom pod starostlivým dohľadom ošetrujúceho lekára indi­viduálne upravuje na úroveň, ktorá zaisťuje primeranú analgéziu pri minimálnych nežiaducich účinkoch.

Denné dávky vyššie ako 700 mg tapentadolu v prvý deň liečby a udržiavacie denné dávky vyššie ako 600 mg tapentadolu sa neštudovali a preto sa neodporúčajú.

Ak sa po dosiahnutí stabilného dávkovacieho režimu očakáva dlhšie trvajúca liečba, má sa zvážiť možnosť prechodu pacienta na liečbu s tabletami s predĺženým uvoľňovaním (PALEXIA retard).

Trvalé podávanie tapentadolu sa musí pravidelne vyhodnocovať, rovnako ako pri každej symptomatickej liečbe.

Vysadenie lieku

Pri náhlom ukončení liečby tapentadolom sa môžu objaviť príznaky z vysadenia. U pacientov, u ktorých sa nevyžaduje ďalšie podávanie tapentadolu, sa odporúča postupné znižovanie dávky, aby sa predišlo príznakom z vysadenia (abstinenčným príznakom).

Poškodenie obličiek

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením obličiek sa nevyžaduje úprava dávkovania.

U pacientov s ťažkým poškodením obličiek sa neštudovala účinnosť PALEXIE v kontrolovaných klinických štúdiách, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča.

Poškodenie pečene

U pacientov s miernym poškodením pečene sa úprava dávkovania nevyžaduje. PALEXIA sa má používať s opatrnosťou u pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene. Liečba týchto pacientov sa má začať s najnižšou dostupnou dávkou, t. j. s jednou 50 mg filmom obalenou tabletou a nemá sa podávať častejšie ako jedenkrát každých 8 hodín. Na začiatku liečby sa neodporúča denná dávka vyššia ako jedna 150 mg filmom obalená tableta tapentadolu. Pri ďalšej liečbe sa udržanie analgetického účinku pri prijateľnej znášanlivosti dosahuje skrátením alebo predĺžením dávkovacieho intervalu.

PALEXIA sa neštudovala u pacientov s ťažkým poškodením pečene a preto sa v tejto populácii neodporúča.

Starší pacienti (osoby vo veku 65 rokov a viac)

Vo všeobecnosti sa prispôsobenie dávkovania u starších pacientov nevyžaduje. U starších pacientov je však vyššia pravdepodobnosť zníženia renálnych a hepatálnych funkcií, a preto sa odporúča venovať pozornosť výberu dávky.

Pediatrickí pacienti

Bezpečnosť a účinnosť PALEXIE u detí a adolescen­tov mladších ako 18 rokov sa nestanovili. Preto sa použitie PALEXIE v tejto populácii neodporúča.

Spôsob podávania

PALEXIA sa má užívať s dostatočným množstvom tekutiny. PALEXIA sa môže užívať nezávisle od jedla.

PALEXIA® retard tablety s predĺženým uvoľňovaním

Dávkovací režim sa má určiť individuálne podľa závažnosti liečenej bolesti, predošlej skúsenosti s lieč­bou a možnosti sledovať pacienta.

PALEXIA retard sa má užívať dvakrát denne, približne každých 12 hodín.

Začiatok liečby

Začiatok liečby u pacientov, ktorí v súčasnosti neužívajú opioidné analgetiká

Pacienti majú začať liečbu s dávkou 50 mg tapenta­dolu vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním dvakrát denne.

Začiatok liečby u pacientov, ktorí v súčasnosti užívajú opioidné analgetiká

Pri prechode z opioidov na PALEXIU retard a výbere počiatočnej dávky sa má vziať do úvahy povaha predošlého lieku, jeho podávanie a jeho priemerná denná dávka. Vyššie dávky PALEXIE retard sa môžu vyžadovať u pacientov, ktorí v súčasnosti užívajú opioidy, v porovnaní s pacientami, ktorí neužívajú opioidy pred začatím užívania PALEXIE retard.

Titrácia a udržiavacia liečba

Po začatí liečby sa má dávka individuálne titrovať pod úzkym dohľadom ošetrujúceho lekára až na úroveň, ktorá poskytuje adekvátnu analgéziu pri minimálnych nežiaducich účinkoch. Podľa skúseností z klinických štúdií je na dosiahnutie adekvátnej kontroly u väčšiny pacientov vhodný titračný režim, pri ktorom sa zvyšuje dávka tapentadolu každé 3 dni o jednu 50 mg tabletu tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním dvakrát denne.

Celkové denné dávky PALEXIE retard vyššie ako 500 mg sa neštudovali a preto sa neodporúčajú.

Vysadenie lieku

Pri náhlom vysadení tapentadolu sa môžu objaviť abstinenčné príznaky. U pacientov, ktorí nevyžadujú ďalšiu liečbu tapentadolom, sa odporúča postupne znižo­vať dávku, aby sa predišlo abstinenčným príznakom.

Poškodenie obličiek

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poško­dením obličiek sa nevyžaduje úprava dávkovania.

U pacientov s ťažkým poškodením obličiek sa neštudovala účinnosť PALEXIE retard v kontrolova­ných klinických štúdiách, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča.

Poškodenie pečene

U pacientov s miernym poškodením pečene sa úprava dávkovania nevyžaduje. PALEXIA retard sa má používať s opatrnosťou u pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene. Liečba týchto pacientov sa má začať s najnižšou dostupnou dávkou, t. j. s jednou 50 mg tabletou tapentadolu s predĺženým uvoľňo­-vaním a má sa podávať nanajvýš jedenkrát za 24 hodín. Na začiatku liečby sa neodporúča denná dávka vyššia ako jedna 50 mg tableta tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním. Pri ďalšej liečbe sa prihliada na udržanie analgetického účinku pri prijateľnej znášanlivosti.

PALEXIA retard sa neštudovala u pacientov s ťaž­kým poškodením pečene a preto sa v tejto populácii neodporúča.

Starší pacienti (osoby vo veku 65 rokov a viac)

Vo všeobecnosti sa prispôsobenie dávkovania u starších pacientov nevyžaduje. U starších pacientov je však vyššia pravdepodobnosť zníženia renálnych a hepatálnych funkcií, a preto sa odporúča venovať pozornosť výberu dávky.

Pediatrickí pacienti

Bezpečnosť a účinnosť PALEXIE retard u detí a adolescentov mladších ako 18 rokov sa nestanovila. Preto sa použitie PALEXIE retard v tejto populácii neodporúča.

Spôsob podávania

PALEXIA retard sa kvôli zaisteniu predĺženého uvoľňovania má užívať vcelku, nemá sa deliť ani žuvať, a zapiť dostatočným množstvom tekutiny.

PALEXIA retard sa môže užívať nezávisle od jedla.

Kontraindikácie

PALEXIA je kontraindikovaná u pacientov s precitlivenosťou na tapentadol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, v situáciách, keď sú kontra­indikované liečivá s agonistickou aktivitou na -opioid­né receptory, t.j. u pacientov so signifikantnou respiračnou depresiou (pri nemonitorovaných lôžkach alebo pri absencii resuscitačného vybavenia) a u pa­cientov s akútnou alebo ťažkou bronchiálnou astmou alebo hyperkapniou, u každého pacienta, ktorý má alebo je podozrenie, že má paralytický ileus, u pacien­tov s akútnou intoxikáciou alkoholom, hypnotikami, centrálne pôsobiacimi analgetikami alebo psycho­tropnými liekmi.

Nežiaduce účinky

V placebom kontrolovaných štúdiách s PALEXIOU sa u pacientov vyskytovali nežiaduce účinky prevažne miernej až strednej závažnosti. Frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú definované ako veľmi časté (? 1/10); časté (? 1/100 až < 1/10); menej časté (? 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Ako veľmi časté sa vyskytovali nežiaduce účinky: závrat, somnolencia, bolesti hlavy, nauzea, vracanie.

Ako časté sa vyskytovali nežiaduce účinky: znížená chuť do jedla, úzkosť, stav zmätenosti, halucinácie, poruchy spánku, abnormálne sny, tremor, sčervenanie, zápcha, hnačka, dyspepsia, sucho v ústach, pruritus, hyperhidróza, vyrážka, spazmy svalov, asténia, únava, pocit zmeny telesnej teploty

V klinických štúdiách s PALEXIOU s expozíciou až do 90 dní sa po náhlom ukončení liečby preukázal malý výskyt abstinenčných príznakov a pokiaľ sa objavili, boli vo všeobecnosti klasifikované ako mierne. Napriek tomu majú byť lekári pozorní voči prejavom abstinenčných príznakov a pri ich výskyte pacienta primerane liečiť.

Riziko samovražedných myšlienok a spáchaných samovrážd je vyššie u pacientov trpiacich chronickou bolesťou. Okrem toho lieky s výrazným vplyvom na monoaminergný systém sa spájali so zvýšeným rizi­kom samovrážd u pacientov trpiacich depresiami, najmä na začiatku liečby.

Údaje o tapentadole z klinických štúdií a post-marke­tingových hlásení neposkytujú dôkaz zvýšenia tohto rizika.

Predávkovanie

Skúsenosti u ľudí

Skúsenosti s predávkovaním tapentadolom sú veľmi obmedzené. Predklinické údaje naznačujú, že pri intoxikácii tapentadolom možno očakávať príznaky podobné tým, ktoré vyvolávajú ostatné centrálne pôsobiace analgetiká s agonistickým pôsobením na m-opioidných receptoroch. V podstate tieto príznaky podľa klinického stavu zahŕňajú najmä miózu, vra­canie, kardiovaskulárny kolaps, poruchy vedomia až kómu, kŕče a útlm až zástavu dýchania.

Opatrenia pri predávkovaní

Opatrenia pri predávkovaní sa majú sústrediť na liečbu príznakov m-opioidného agonizmu. Pri podozrení na predávkovanie tapentadolom sa má zásadná pozornosť venovať udržaniu priechodnosti dýchacích ciest a zavedeniu asistovanej alebo kontrolovanej ventilácie.

Čisté antagonisty opioidných receptorov ako na­loxón sú špecifickými antidotami pri útlme dýchania vyvolaného predávkovaním opioidmi. Respiračný

útlm môže trvať dlhšie ako účinok antagonistov opioidných receptorov. Podávanie antagonistov opioidných receptorov po predávkovaní opioidmi nenahrádza súvislé sledovanie priechodnosti dýcha­cích ciest, dýchania a obehu. Ak je odpoveď na antagonistu opioidných receptorov nedostatočná alebo je krátka, má sa podľa nariadení výrobcu lieku podať ďalšia dávka antagonistu (napr. naloxón).

O eliminácii neabsorbovaného liečiva z gastro­intestinálneho traktu aktívnym uhlím alebo výplachom žalúdka možno uvažovať do 2 hodín od požitia. Pred pokusom o výplach žalúdka je potrebné venovať pozornosť zaisteniu priechodnosti dýchacích ciest.

Interakcie

Farmakokinetické interakcie

Tapentadol sa metabolizuje najmä glukuronidáciou vo fáze II a len malé množstvo sa metabolizuje oxidáciou vo fáze I.

Keďže glukuronidácia je systém s vysokou kapacitou a nízkou afinitou, ktorý sa ľahko nepresýti ani v čase ochorenia a keďže terapeutické koncentrácie liečiva sú všeobecne nižšie ako koncentrácie potrebné pre prípadnú inhibíciu glukuronidácie, akékoľvek klinicky relevantné interakcie vyvolané fázou II metabolizmu sú nepravdepodobné.

V klinických štúdiách farmakokinetických interakcií liečiv sa skúmal prípadný vplyv paracetamolu, naproxenu, kyseliny acetylsalicylovej a probenecidu na glukuronidáciu tapentadolu. V klinických štúdiách s naproxenom (500 mg dvakrát denne počas 2 dní) a s probenecidom (500 mg dvakrát denne počas 2 dní) sa preukázalo zvýšenie AUC tapentadolu o 17 %, resp. o 57 %. Celkovo sa v týchto štúdiách nepozoroval žiadny klinický relevantný účinok na sérové koncentrácie tapentadolu.

Okrem toho sa vykonali štúdie interakcií tapenta­dolu s metoklopramidom a omeprazolom pre zistenie prípadného vplyvu týchto liečiv na absorpciu tapentadolu. Tieto štúdie rovnako nepreukázali žiadne klinicky relevantné účinky na sérové koncentrácie tapentadolu.

Štúdie in vitro neodhalili žiadny potenciál tapenta­dolu inhibovať alebo indukovať enzýmy cytochrómu P450. Klinicky relevantné interakcie sprostredkované systémom cytochrómu P450 sú preto nepravde­podobné.

Väzba tapentadolu na plazmatické bielkoviny je nízka (približne 20 %). Preto je pravdepodobnosť výskytu farmakokinetických liekových interakcií v dôsledku substitúcie na väzbových miestach pro­teínov nízka.

Liekové a iné interakcie

Liečba PALEXIOU sa neodporúča u pacientov, ktorí užívajú alebo počas posledných 14 dní užívali inhibítory monoaminooxidázy (MAO) kvôli potenciálnym aditívnym účinkom na koncentrácie synaptického noradrenalínu, čo môže viesť k nežiaducim kardiovaskulárnym príhodám, napr. hypertenznej kríze.

Lieky ako benzodiazepíny, barbituráty a opioidy (analgetiká, antitusiká a substitučné lieky) môžu zvýšiť riziko respiračnej depresie, ak sa užívajú v kombinácii s PALEXIOU. Lieky s tlmivým účinkom na CNS (napr. benzodiazepíny, antipsychotiká, H1-antihistaminiká, opioidy, alkohol) môžu zvýšiť sedatívny účinok tapentadolu a znížiť bdelosť. Pri plánovanej kombinovanej liečbe PALEXIOU s liekom spôsobu­júcim respiračný útlm alebo útlm CNS sa má preto zvážiť zníženie dávky jedného alebo oboch liekov.

V ojedinelých prípadoch sa hlásil výskyt serotonínového syndrómu v dočasnej súvislosti s terapeutickým použitím tapentadolu v kombinácii so serotonínergnými liekmi, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI). Príznaky serotonínového syndrómu môžu byť napríklad: zmätenosť, agitácia, horúčka, potenie, ataxia, hyperreflexia, myoklónia a hnačka. Vysadenie serotonínergného lieku zvyčajne prináša rýchle zlepšenie. Liečba závisí od charakteru a závažnosti symptómov.

Pre súbežné užívanie PALEXIE s kombinovanými m-opioidnými agonistami/antagonistami (ako penta­zocín, nalbufín) alebo s parciálnymi m-opioidnými agonistami (ako buprenorfín) nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje. Za týchto okolností môže podobne ako u čistých m-opioidných agonistov teoreticky dochádzať k zníženiu analgetického účinku zaisteného m-opioidnou zložkou PALEXIE. Preto sa kombinovaniu PALEXIE s takýmito liekmi má venovať zvýšená starostlivosť.

Tapentadol sa z organizmu vylučuje predovšetkým konjugáciou s kyselinou glukurónovou pomocou uridín­difosfáttransferázy (UGT), najmä jej izoforiem UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7. Súbežné podávanie so silným inhibítormi týchto izoenzýmov môže preto viesť k zvýšenej systémovej expozícii tapentadolu. Interakčné štúdie s liečivami s možným účinkom na glukuronidáciu (paracetamol, kyselina acetylsali­cy­lová, naproxen a probenecid) neviedli k žiadnym klinicky relevantným účinkom na sérové koncentrácie tapentadolu. Interakčné štúdie s liečivami s možným vplyvom na absorpciu tapentadolu (omeprazol a metoklopramid) neviedli k žiadnym klinicky relevantným účinkom na sérové koncentrácie tapenta­dolu.

U pacientov liečených tapentadolom je potrebná zvýšená opatrnosť pri začatí alebo vysadení súbežne podávaných liekov so silným indukčným enzymatic­kým účinkom (napr. rifampicín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)), pretože to môže viesť k zníženiu účinnosti alebo k zvýšenému riziku nežiaducich účinkov.

Upozornenia

Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní - Možnosť zneužívania a syndróm závislosti

Pri PALEXII existuje možnosť zneužitia a závislosti. To treba zvážiť pri predpisovaní alebo vydávaní PALEXIE v situáciách, keď je zjavné zvýšené riziko nesprávneho použitia, zneužitia, závislosti alebo nedodržania pokynov na používanie.

U všetkých pacientov liečených agonistami m-opioidných receptorov sa majú starostlivo sledovať známky zneužitia alebo závislosti.

Respiračná depresia

Pri vysokých dávkach alebo u pacientov citlivých na agonisty m-opioidných receptorov môže PALEXIA vyvolať na dávke závislú respiračnú depresiu. Preto sa PALEXIA má podávať s obozretnosťou u pacientov s poškodenými respiračnými funkciami. U týchto pacientov sa má zvážiť použitie alternatívnych anal­getík nepôsobiacich ako agonisty m-opioidných receptorov a PALEXIA sa u týchto pacientov má použiť len pod starostlivým lekárskym dohľadom a v najniž­šej účinnej dávke. Ak dôjde k respiračnej depresii, lieči sa ako každá iná agonistami m-opioidných receptorov indukovaná respiračná depresia.

Poranenie hlavy a zvýšený intrakraniálny tlak

PALEXIA sa nemá používať u pacientov, ktorí môžu byť obzvlášť citliví na intrakraniálne účinky zadržia­vania oxidu uhličitého, ako sú pacienti s potvrdeným zvýšeným intrakraniálnym tlakom, poruchami vedo­mia alebo v kóme. Analgetiká s agonistickým pôso­bením na m-opioidné receptory môžu maskovať klinic­ký priebeh úrazu hlavy. PALEXIA sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poraneniami hlavy a nádormi mozgu.

Záchvaty

PALEXIA sa nehodnotila systematicky u pacientov so záchvatovitými poruchami, pretože títo pacienti boli z klinických štúdií vylúčení. PALEXIA sa má opatrne predpisovať rovnako ako ostatné agonisty m-opioidných receptorov u pacientov so záchvatovitým ochorením v anamnéze alebo za akýchkoľvek podmienok zvyšujúcich riziko záchvatov.

Poškodenie obličiek

U pacientov s ťažkým poškodením obličiek sa účinnosť PALEXIE klinicky nehodnotila, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča.

Poškodenie pečene

Pacienti s miernym a stredne ťažkým poškodením pečene vykazovali 2-krát, resp. 4,5-krát vyššiu systémovú expozíciu v porovnaní s pacientami s normálnou funkciou pečene. PALEXIA sa má obozretne používať u pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene, najmä na začiatku liečby.

PALEXIA sa neštudovala u pacientov s ťažkým poškodením pečene, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča.

Použitie pri ochoreniach pankreasu/biliárneho traktu

Lieky pôsobiace ako agonisty m-opioidných recepto­rov môžu vyvolať spazmus Oddiho sfinkteru.

U pacientov s ochorením biliárneho traktu vrátane akútnej pankreatitídy sa má PALEXIA používať s opatrnosťou.

Súbežná liečba s inhibítormi monoaminooxidázy (MAO)

Liečba PALEXIOU sa neodporúča u pacientov, ktorí užívajú alebo počas posledných 14 dní užívali inhibítory monoaminooxidázy (MAO) kvôli potenciálnym aditívnym účinkom na koncentrácie synaptického noradrenalínu, čo môže viesť k nežia­ducim kardiovaskulárnym príhodám, napr. hyper­tenznej kríze.

PALEXIA filmom obalené tablety obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými ochoreniami, ako je intolerancia galaktózy, laponský deficit laktázy alebo glukózo-galaktózová malabsorpcia nemajú užívať tento liek.

Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

PALEXIA môže nepriaznivo ovplyvniť funkcie centrálneho nervového systému, a preto môže mať významný vplyv na schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. To sa má očakávať najmä na začiatku liečby, pri zmene dávkovania, a tiež v kombinácii s alkoholom alebo trankvilizérmi. Pacienti majú byť upozornení, či môžu viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Tehotenstvo a dojčenie

Gravidita

O použití u gravidných žien je dostupné len veľmi obmedzené množstvo údajov.

Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogénne účinky. Pri dávkach vedúcich k nadmernej farmakologickej aktivite sa však pozoroval oneskorený vývoj a embryotoxicita. Pri koncentráciách zatiaľ nevyvolávajúcich nežiaduce účinky u matky sa však už zistili účinky na postnatálny vývoj. PALEXIA sa má v gravidite používať len v prípade, ak potenciálny prospech prevyšuje nad potenciálnym rizikom pre plod.

Prvá doba pôrodná a pôrod

Účinok tapentadolu na priebeh pôrodu u ľudí nie je známy. Použitie PALEXIE u žien v čase pôrodu alebo tesne pred ním sa neodporúča. U novorodencov, ktorých matky užívali tapentadol, sa má sledovať prípadný útlm dýchania spôsobený agonistickou aktivitou tapentadolu na m-opioidných receptoroch.

Laktácia

Nie sú dostupné žiadne informácie o tom, či sa tapentadol vylučuje do materského mlieka u ľudí.

Závery štúdie s potkaními mláďatami krmenými samicami po podaní tapentadolu poukazujú na vylučovanie tapentadolu do mlieka. Nie je preto možné vylúčiť riziko pre dojčatá. PALEXIA sa nemá používať počas dojčenia.

Súhrn

Tapentadol je centrálne pôsobiace analgetikum na liečbu stredne ťažkých až ťažkých bolestí. Pôsobí ako agonista m-opioidných receptorov a ako inhibítor spätného vychytávania noradrenalínu cez opiodné a neopioidné mechanizmy.

Tapentadol pri akútnych bolestiach

Účinnosť tapentadolu v rýchle účinnej liekovej forme (50 – 100 mg denne každých 4 – 6 hodín) sa porovná­vala vo viacerých štúdiách s oxykodónom (10 – 15 mg každých 4 – 6 hodín). Štúdie zahŕňali pacientov s artrotickými bolesťami bedrového kĺbu a kolien v konečnom štádiu, pacientov, u ktorých sa plánovala operácia kĺbov a u pacientov s postoperatívnymi bolesťami po bunionektómii (bunionektómia, Kelle­rova operácia – sagitálna resekcia prominenta mediána prvej metatarzálnej hlavičky a excízia bázy proxi­málneho falangu palca nohy; vykonáva sa pri hallux valgus – vbočenom veľkom palci na nohe). Primárnym cieľom bolo porovnávať súhrn rozdielov intenzity bolesti (sum of pain intensity difference) počas 5 dní (bolesť pri artróze) alebo počas 48 hodín po operácii (bunionektómii). Bunionektómia je vhodná pre klinické štúdie, kde sa zisťuje účinnosť a bezpečnosť analgetika. Patienti majú po operácii spravidla stredne ťažké až ťažké bolesti a sú väčšinou v dobrom zdravotnom stave. Pri artro­tických bolestiach a ako aj pri postoperatívnej bolesti po bunionektómii boli tapentadol ako aj oxy­kodón signifikantne účinnejšie ako placebo, pričom terapia tapendatolom nebola horšia ako liečba oxykodónom.

Tapentadol pri chronických bolestiach

Tapentadol (100 – 150 mg, 2 x denne, tablety s predĺženým uvoľňovaním) je signifikatnejšie účin­nejší ako placebo pri liečbe stredne tažkých a ťažkých bolestí chrbta. Počas liečby sa zlepšil telesný ale aj celkový stav pacientov. Tapendatol je účinný a dobre sa znáša aj pri liečbe stredne tažkých a ťažkých bolestí pri artróze kolena a pri chronických neuropatických bolestiach pri diabetickej polyneuropatii.

Tapentadol je nové liečivo, ktorého účinnosť a znášanlivosť je porovnateľná s oxykodónom. Doterajšie randomizované, kontrolované klinické štúdie nepreukázali jeho signifikatne lepší účinnok alebo znášanlivosť v porovnaní s inou liečbou. Je však potrebné si uvedomiť, že liečba bolestí chrbta, artrotických bolestí a neuropatií nepatrí medzi klasické indikácie opioidov ako je oxykodón. Opioidy sa v týchto prípadoch majú použiť len vtedy, keď iné spôsoby liečby, napr. s protizápalovými, nesteroido­vými antireumatikami alebo inými neoipoidmi (napr. flupirtín), prípade aj ich kombinácie s antiepiletikami a antidepresívami, nie sú dostatočné účinné alebo sú zle znášané. Opioidy sú síce účinné pri liečbe chronických bolestí, ktoré nie sú nádorového pôvodu, ale ich účinnosť je podstatne nižšia ako pri liečbe nádorovej bolesti.

Pri dôslednej analýze klinických štúdií sa zdá, že incidencia nežiaducich účinkov sprostredkovaných opioidnými receptorami ako sú nevoľnosť, vracanie a obstipácia, je po podaní tapentadolu nižšia v po­rovnaní s oxykodónom. Na základe zistených rozdielov v liečebnej odpovedi a pri dosahovaní telesnej funkčnosti, možno uvažovať o klinickom potvrdení toho, že sa na analgetickom účinku tapentadolu zúčastňuje aj iný mechanizmus ako je len agonistický účinok na opioidné receptory. Tieto výsledky, ktoré boli doteraz len sekundárnymi cieľmi klinických štúdií, by mohli byť klinicky významné. Dobré tlmenie bolesti spojené s lepšou znášanlivosťou a zníženou mierou zlyhávania terapie, by mohli byť základom na zlep­šenie terapie pri chronickej bolesti. Principiálne je vhodné rozšíriť spektrum terapeutických možností pri liečbe stredne ťažkých a ťažkých bolestí. Je však potrebné realizovať ďalšie klinické štúdie a získať ďalšie klinické skúsenosti, aby sa využil terapeutický potenciál duálneho mechanizmu účinku tapentadolu, a aby sa jasnejšie definovali jeho indikácie a profil pacientov, ktorí sú vhodní na liečbu tapentadolom.

Duálny mechanizmus účinku tapentadolu je prísľubom na jeho použitie pri ťažkých bolestiach u onkologických pacientov alebo pri úrazoch. Zatiaľ však neboli publikované štúdie o jeho použití pri týchto bolestiach. Zaujímavé by bolo aj porovnanie tapentadolu nielen s oxykodónom, ale napr. aj s tramadolom, ktorý tiež posôbí na rôzne systémy, alebo s inými inhibítormi spätného vychytávania noradrenalínu, ktoré sa už používanjú pri chronických a neuropatických bolestiach (9, 10).

LITERATÚRA
1.    SPC Pelaxia reg. doc. Súhrn charakteristických vlastností lieku. Dostupné na  http://www.sukl.sk/sk/pomocne-stranky/detail-lieku?lie_id=23469 dňa 6. 12. 2010
2.    PIL Pelaxia reg. doc. Písomná informácie pre používateľov. Dostupné na http://www.sukl.sk/sk/pomocne-stranky/detail-lieku?lie_id=23469 dňa 6. 12. 2010
3.    SPC_Yantil_reg.doc. Súhrn charakteristických vlastností lieku. Dostupné na http://www.sukl.sk/sk/pomocne-stranky/detail-lieku?lie_id=23541 dňa 6. 12. 2010
4.    PIL_Yantil_reg.doc. Dostupné na http://www.sukl.sk/sk/pomocne-stranky/detail-lieku?lie_id=23469 dňa 6. 12. 2010
5. SPC Palexia retard reg.doc. Súhrn charakteristických vlastností lieku. Dostupné na http://www.sukl.sk/sk/pomocne-stranky/detail-lieku?lie_id=23633 dňa 6. 12. 2010
6. PIL Palexia retard reg.doc. Písomná informácie pre používateľov. Dostupné na http://www.sukl.sk/sk/pomocne-stranky/detail-lieku?lie_id=23633 dňa 6. 12. 2010
7. SPC_Yantil retard_reg.doc. Súhrn charakteristických vlastností lieku. Dostupné na http://www.sukl.sk/sk/pomocne-stranky/detail-lieku?lie_id=23666 dňa 6. 12. 2010
8. PIL_Yantil retard_reg.doc. Písomná informácie pre používateľov. Dostupné na http://www.sukl.sk/sk/pomocne-stranky/detail-lieku?lie_id=23666 dňa 6. 12. 2010
9. Tapentadol. Neue Arzneimittel, ISSN: 0724-567X, Vol. 57, No. 11, November 2010, s. 89 – 20.
10. WEICHEL, C., HECHT, B.: Tapentadol. MMM, ISSN: 0342-9601, Vol. 33, No. 12, Dezember 2010, s. 454 – 459.
11. ŠÚKL. Vyhľadávanie v databáze liekov a zdravotníckych pomôcok. Dostupné na  http://www.sukl.sk/sk/databazy-a-servis/databazy/vyhladavanie-v-databaze-registrovanych-liekov?page_id=242&lie_nazov=&lie_kod=&atc_kod=&lie_rc=&atc_nazov=tapentadol&isk_kod=0&drz_kod=&vyd_kod=0&org_kod=0&reg_typ_kod=0&in_kat=LEFT&ped_ind=ALL&ped_kontraind=ALL dňa 6. 12. 2010

J. SÝKORA
Katedra lekárenstva, Lekárska fakulta, Slovenská zdravotnícka univerzita,  Bratislava

Summary

J. Sýkora

TapentadOL – a novel centrally acting analgesic

Tapentadol is a novel, centrally acting analgesic with two mechanisms of action in a single molecule and represents a proposed new pharmacological class called MOR-NRI (based on its two mechanisms of action: m-opioid-receptor agonism and noradrenaline-reuptake inhibition), as it is distinctly different from other centrally acting analgesics. Tapentadol is effective in nociceptive and in neuropathic pain as shown in preclinical models and clinical studies in acute and chronic pain indications (regarding neuropathic pain in a study on diabetic peripheral neuropathic pain). In nociceptive acute and chronic pain, tapentadol shows comparable efficacy to strong classical opioids, e.g. oxycodone. Efficacy of tapentadol in painful diabetic peripheral neuropathy was proven in a phase III placebo-controlled trial. Tapentadol has better gastro-intestinal tolerability and causes fewer discontinuations due to adverse events than oxycodone at doses of comparable analgesic effect. Tapentadol has a low risk for drug-drug interactions. Development of tolerance to analgesic effects was not observed in clinical trials lasting up to 12 months: sustained efficacy can be achieved with stable doses. Tapentadol offers a more sustained treatment success: Compared to oxycodone, overall incidences of treatment discontinuation, especially due to adverse events, are considerably lower.

Key words: tapentadol – analgesic – m-opioid-receptor agonist – noradrenaline-reuptake inhibitor – pain.

Kontrolné otázky k článku

Kontrolné otázky môžete zodpovedať v časti TESTY po prihlásení sa do nášho systému.

• V. Kormanová, B. Vladovičová, V. Hubinová, Ž. Bezáková, M. Vitková
• Hodnotenie liberácie liečiva z liekovej formy s riadeným uvoľňovaním s využitím liekopisných aparatúr
• Farm Obz, 79, 2010, 11-12, s. 324-329

Cieľom práce bolo porovnanie priebehu liberácie liečiva tolterodínhydrogéntartrátu z liekovej formy s riadeným uvoľňovaním meranej na liekopisom predpísaných disolučných aparatúrach typu 1, 3 a 4 a posúdenie možností, ktoré poskytujú aparatúry v prípade zložitejšej schémy disolučného experimentu pre prípad potreby simulácie zmeny pH prostredia.

Z porovnania výsledkov disolúcie na jednotlivých aparatúrach vyplýva, že z praktického pohľadu sa dá modelovanie zmien pH prostredia jednoduchšie vykonať na aparatúrach typu 3 a 4. Aparatúra 3 umožňuje v automatickom režime až päťnásobnú výmenu média, poskytuje široké možnosti simulácie hydrodyna­miky prostredia a voči aparatúre 4 je menej náročná na prípravu média: odplynenie média spravidla nie je nevyhnutné, potrebný celkový objem disolučného roztoku je menší ako pri systéme prietokovej cely, ktorý v otvorenom režime vyžaduje kontinuálny prívod čerstvého média.

V prípade sledovanej formulácie sa neprejavili signifikantné rozdiely medzi výsledkami získanými na jednotlivých aparatúrach, čo svedčí o jej odolnosti voči zmenám hydrodynamiky a mechanického stresu, ktorým bude vystavená v gastrointestinálnom trakte.

Kľúčové slová: disolučný profil – disolučné aparatúry – tolterodínhydrogentartrát.

Úvod

Disolučný test je určený na sledovanie rýchlosti, ktorou pevné a polotuhé liekové formy uvoľňujú lie­čivo do kvapalného prostredia, pri kontrolovanej teplote a štandardizovaných podmienkach na rozhraní pevnej a kvapalnej fázy. Disolučná metóda má kľúčovú úlohu v priebehu vývoja liekovej formy pri výbere vhodných pomocných látok a voľbe budúcej technoló­gie, pri testovaní kvality produktov a je aj nástrojom predikcie in vivo správania sa liekovej formy. Jedným z prvých krokov pri voľbe podmienok disolučného testu je výber vhodnej aparatúry, pri ktorom treba zvážiť viaceré faktory, predovšetkým typ liekovej formy, rozpustnosť liečiva vo vodných roztokoch vo fyziologickom rozsahu pH a iné. Európsky liekopis 6. vydanie (1a) v súčasnosti uvádza štyri typy aparatúr: košíkovú, miešadlovú, aparatúru s vratným valcom a prietokový systém.

Košíková a miešadlová aparatúra sú doteraz v praxi najrozšírenejšie, majú však určité obmedzenia. Sú to tradičné uzavreté modely aparatúr, rozpustené liečivo zostáva v systéme a kumuluje sa, na rozdiel od in vivo podmienok, keď sa uvoľnené liečivo postupne absor­buje a koncentračný gradient sa obnovuje. K tomu pristupujú niektoré technické nedostatky, napríklad lieková forma môže plávať na povrchu média, môže sa lepiť na dno nádoby, prípadne na filter, vplyvom nerovnakej hydrodynamiky v rôznych častiach nádoby môže vznikať „coning“ (kôpkovanie) na dne nádoby. Problematická je aj zmena pH média. Obe tieto aparatúry sú dnes rozšírené a hlavne v oblasti rutinnej kontroly produkcie umožňujú používanie repro­dukovateľných a validovateľných metód. Voľba medzi týmito aparatúrami závisí spravidla od liekovej formy: pre mäkké želatínové kapsuly a skeletové tablety sa uprednostňuje košíková metóda (aparatúra 1), pre rozpadavé tablety je častejšie použitie miešadlovej metódy (aparatúra 2).

V poslednom čase sa hlavne vo vývojovej fáze riešenia rozšírilo použitie novších typov aparatúr, a to aparatúra 3 s vratným valcom (tzv. Bio-Dis) a aparatúra 4 – prietoková cela.

Aparatúra 3 je vhodná na overenie odolnosti liekovej formy voči vplyvom silného mechanického stresu. Táto aparatúra spolu s prietokovým systémom poskytuje značné možnosti modelovania zmien pH v organizme, a tým aj pri in vitro skúšaní možnosť voľby disolučné­ho prostredia v súlade s pomermi in vivo testov. Jednoduchá simulácia podmienok gastrointestinálneho traktu spočíva v možnosti testovania uvoľňovania liečiva postupne v šiestich rozdielnych prostrediach, pričom sa postupne mení pH a simulujú sa príslušné tranzitné časy. Takéto modelovanie má veľký význam nielen pre liekové formy s riadeným uvoľňovaním, ale aj pre štandardné liekové formy.

Rohrs a kolektív (2) zhrnuli výsledky meraní diso­lúcie liekových foriem s modifikovaným uvoľňovaním ibuprofenu, adinazolammesilátu, alprazolamu a flur­biprofenu na aparatúre typu 3. Disolúcia ibuprofenu a alprazolamu bola riadená eróziou kontrolovaným mechanizmom, disolúcia adinazolamu bola riadená difúznym mechanizmom a v prípade flurbiprofenu šlo o pelety, ktorých disolúciu riadila difúzia cez neerodu­júci film. Hydrodynamické podmienky sa menili rôz­nym nastavením počtu ponorení a rôznou veľkosťou pórov horného a dolného sita, disolučné prostredie ostalo nezmenené tak, aby bol vyhodnotiteľný vplyv parametrov zariadenia. Počet ponorení mal naj­výraznejší vplyv na uvoľňovanie z erodujúcej matrice, v prípade matrice riadenej difúziou a v prípade peliet pravdepodobne významnejšiu úlohu ako parametre zariadenia zohráva zloženie disolučného média.

Borst a kol. (3) odporúčajú použitie aparatúry 3 pre prípad simulácie prechodu liekovej formy gastro­intestinálnym traktom, postupne cez prostredia so žalúdkovým pH 1,5, následne 4,5 (horná časť intestína), nasledované pH 6,9, potom 7,2 až 7,5. Pri zvolenej sekvencii sa môže meniť pH, molarita, iónová sila, viskozita, koncentrácia povrchovo aktívnych látok. Rozdielnym spôsobom sa simuluje stav nalačno a po podaní jedla, pričom sa mení pH, čas zotrvania, ale aj intenzita ponorení vratných valcov, napríklad pre simuláciu žalúdkových pomerov pri stave nalačno 10 – 15 dpm (dip per minute, počet ponorení za minútu), pre stav po podaní stravy 30 – 40 dpm.

Aparatúra 4 je popri simulácii zmien pH, a tým využiteľnosti pre liekové formy s riadeným uvoľ­ňovaním obzvlášť výhodná pre testovanie liekov obsahujúcich ťažko rozpustné liečivá. V otvorenom prietokovom systéme sa liečivo nekumuluje. Liečivo sa za prísunu čerstvého média vyplavuje z prietokovej cely, in vivo prebiehajúci absorpčný proces sa simuluje udržiavaním koncentračného gradientu. Nevýhodou je, že sa nemôže dosiahnuť fyziologický, peristaltike zodpovedajúci mechanický stres, lieková forma je chránená pred mechanickými vplyvmi, je vystavená len vplyvu pretekajúceho média s malou hydro­dynamikou.

Nicolaides a kol. (4) testovali na tomto type apara­túry disolúciu tabliet troglitazonu 200 mg a na základe dosiahnutých výsledkov konštatovali, že dosiahnuté hodnoty uvoľneného množstva tejto málorozpustnej vysokolipofilnej látky nedosiahli výsledky zodpovedajúce in vivo nameraným absorbovaným množstvám liečiva. Ako pravdepodobný dôvod ozna­čili nedostatočnú hydrodynamiku tohto systému, ktorá neumožní simuláciu segmentového premiešavania v trakte, ani simuláciu vplyvu pohybov tráveniny. Podobný dôvod pre nízky disolučný profil v porovnaní s in vivo podmienkami konštatovali Bonlokke a kol. (5).

Naopak Sunesen a kol. (6) našli in vitro – in vivo koreláciu pre tvrdé želatínové kapsuly danazolu za použitia tejto aparatúry a prietokov aspoň 8 ml/min.

Ďalší autori prezentovali biorelevantné výsledky dosiahnuté na aparatúre 4 pri uvoľňovaní liekových foriem s postupným uvoľňovaním, napríklad Möller a Langenbucher (7) pozorovali závislosť uvoľňovania aminofylínu od pH in vitro pri meraní na prietokovej aparatúre, Emara a kol. (8) namerali dáta vedúce ku korelácii in vivo a in vitro výsledkov pre formuláciu s riadeným uvoľňovaním s obsahom liečiva vinka­-mínu, ktorého rozpustnosť závisí od pH. Disolúcia prebiehala v simulovaných prostrediach (žalúdkovom a intestinálnych) s postupnou zmenou pH. Simuláciu zmeny prostredia vrátane zmien pH, tranzitných časov a vplyvu stravy na fyziologické podmienky opisujú vo svojich prácach aj autori Klein a kol. (9, 10), Dressman a Krämer (11) a ďalší.

Ako modelová vzorka sa študovala formulácia s obsahom liečiva tolterodínhydrogéntartrát, násobná lieková forma s predĺženým uvoľňovaním pripravená použitím retardačného polyméru na báze poly­vinylacetátu Kollicoat® SR. Lieková forma je tvrdá želatínová kapsula obsahujúca obalené pelety s 2 mg alebo 4 mg tolterodínhydrogéntartrátu. Tolterodín je kompetitívny špecifický antagonista muskarínových receptorov indikovaný pri liečbe prejavov naliehavej potreby močenia a/alebo častého močenia vrátane pomočovania, ktoré sa môžu vyskytnúť u pacientov s nestabilným močovým mechúrom. Odporúčané dáv­kovanie je 4 mg raz denne, tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním sa môžu užívať nezávisle od príjmu potravy.

Cieľom tejto práce je posúdenie výsledkov disolúcie liekovej formy s riadeným uvoľňovaním na liekopis­ných disolučných aparatúrach typu 1, 3 a 4 z pohľadu porovnania podobnosti nameraných disolučných profilov, ako aj z pohľadu možností, ktoré poskytujú zmienené aparatúry pre simulovanie zmeny disoluč­ného prostredia.

Experimentálna časť

Príprava vzoriek

Pri príprave vzoriek sa použili liečivo tolterodínhydrogéntartrát (Zentiva) v kvalite zodpovedajúcej internej špecifikácii a nasledujúce pomocné farmaceutické látky: vo funkcii plniva Specicel® 140 (zmes mikro­kryštalickej celulózy, monohydrátu laktózy a sodnej soli karboxymetylcelulózy, Prozesstechnik Calenber GmbH), vo funkcii vlhčiva/spojiva čistená voda, ako filmotvorný polymér Kollicoat® SR 30 D (30% vodná disperzia polyvinylacetátu stabilizovaná povidonom a laurylsíranom sodným, BASF Chemtrade GmbH), súčasťou obaľovacej disperzie boli zmäkčovadlo/plas­tifikátor trietylcitrát (Verbellus) a klzné látky mastenec (Luzenac val Chinose) a koloidný oxid kremičitý (GRACE GmbH).

Liečivo sa postupne homogenizovalo metódou geo­metrického riedenia a miešania s plnivom v homo­genizátore Kocka RV1 (KLIMATI – ČP). Zmes sa preosiala cez sito s veľkosťou otvorov 1,0 mm. Homogénna zmes liečiva a plniva sa vlhčila v zariadení Diosna P25 (Dierks and Sohne) čistenou vodou. Vzniknutá plastická zmes sa pretláčala cez perforova­nú priehradku extrudéra Gabler DE-40-T. Extrudát sa následne sferonizoval vo sferonizéri Gabler R-250. Pelety sa vysušili vo fluidnom zariadení Glatt WSG CD 15. Fluidnou technikou Wurster sa na aktívne pelety naniesla polymérna membrána tvorená disperziou Kollicoatu SR 30 D vo fluidnom zariadení GPCG 3.1 (Glatt GmbH). Pelety sa plnili do kapsúl na plničke Zanasi AZ 5 (IMA ZANASI).

Analytické hodnotenie vzoriek

Pre analytické testy sa použili tolterodínhydrogéntartrát, referenčný štandard (Zentiva) a komerčne dostupné chemikálie dihydrogénfosforečnan draselný p.a. (Mikrochem), dihydrogénfosforečnan sodný monohydrát p.a. (Mikrochem), hydroxid sodný p.a. (Mikrochem), chlorid sodný p.a. (Mikrochem), kyselina chlorovodíková p.a. (Mikrochem), acetonitril R (Merck), 2-propanol R (Merck), dihydrogénfosforečnan amónny R (Riedel-de Haën), kyselina fosforečná (Merck).

Pre prípravu roztokov sa použila čistená voda R, Európsky liekopis Ph.Eur.6 (1b).

Stanovenie liberačných profilov

Rýchlosť uvoľňovania liečiva sa sledovala použitím liekopisných aparatúr Ph.Eur.6, článok 2.9.3. (1a).

1. Košíková aparatúra

Podmienky skúšky: rýchlosť otáčania košíka 100 ot.min-1, teplota 37 °C ± 0,5 °C.
Disolučný prístroj: Vankel VK 7025 off-line systém s peristaltickou pumpou a s frakčným kolektorom VK 8000 (Varian, USA)
Disolučné prostredie:
a)    500 ml fosforečnanového tlmivého roztoku pH 7,2.
b)    500 ml fosforečnanového tlmivého roztoku pH 6,8.
c)    500 ml fosforečnanového tlmivého roztoku pH 4,5.
d)    500 ml fosforečnanového tlmivého roztoku pH 4,5 s prídavkom NaCl.
e)    500 ml 0,01 mol/l roztoku kyseliny chlorovodíko­vej pH 2.
f)    500 ml roztoku kyseliny chlorovodíkovej pH 1,5 s prídavkom NaCl.
g)    500 ml 0,1 mol/l roztoku kyseliny chlorovodíkovej pH 1.
Disolúcia trvala 20 hodín. Vzorky pre stanovenie uvoľneného množstva liečiva sa odoberali po 1., 2., 3., 4., 6., 8., 16. a 20. hodine.
h)    900 ml simulovanej žalúdkovej šťavy bez pepsínu pH 1,2 počas 1. hodiny, následne výmena prostredia a pokračovanie disolúcie v 900 ml simulovanej základnej črevnej šťavy pH 6,5 počas 2. – 8. hodiny.
Celkové trvanie experimentu bolo 8 hodín, vzorka sa odoberala v každej hodine.

2. Aparatúra s vratným valcom (tzv. Bio-Dis)

Podmienky skúšky: počet ponorení vratného valca
20 dpm v prvej hodine, 10 dpm v 2. – 8. hodine, teplota 37 °C ± 0,5 °.
Disolučný prístroj: Vankel disolučný systém BIO-DIS off-line systém s ihlovou pumpou, meničom filtrov a s frakčným kolektorom VK 8000 (Varian, USA)
Sito: 533 ?m
Filter: Whatman Roby 25/GF 55
Disolučné prostredie:
a)    250 ml simulovanej žalúdkovej šťavy bez pepsínu pH 1,2 počas 1. hodiny v 1. rade nádob, následne 250 ml simulovanej základnej črevnej šťavy pH 6,5 počas 2. – 8. hodiny v 2. – 5. rade, t. j. s presunom vzorky do čerstvého objemu prostre­dia po 2., 4. a 6. hodine.
Celkové trvanie experimentu bolo 8 hodín, vzorka sa odoberala v každej hodine.
b)    250 ml octanového tlmivého roztoku pH 5,0 pre simuláciu žalúdka po podaní stravy počas
1. a 2. hodiny v 1. rade nádob pri 20 dpm, následne 250 ml základnej črevnej šťavy pH 5,0 pre simuláciu hornej časti lačníka v 2. rade (45 min) pri 20 dpm, následne po 250 ml simulovanej základnej črevnej šťavy pH 6,5 v 3. rade (45 min) pri 15 dpm, v 4. rade (45 min) v 250 ml simulova­nej základnej črevnej šťavy pH 6,5 pri 10 dpm, ďalej v 250 ml simulovanej základnej črevnej šťavy pH 7,5 v 5. rade (45 min) pri 8 dpm a nakoniec 3 hodiny v simulovanej črevnej šťave pH 5,8 v 6. rade pri 8 dpm.
Celkové trvanie experimentu bolo 8 hodín, vzorka sa odoberala v každej hodine.

3. Prietoková aparatúra

Podmienky skúšky: prietoková cela pre tablety s priemerom 22,6 mm, laminárny prietok 4 ml/min, teplota 37 °C ± 0,5 °C.
Disolučný systém: Sotax CE 7smart Flow-Through otvorený disolučný systém s keramickou pumpou a s frakčným kolektorom (Basel, Švajčiarsko)
Filter: Whatman glass microfibre filters grade GF/F
Disolučné prostredie:
a)    simulovaná žalúdková šťava bez pepsínu pH 1,2 počas 1. hodiny, následne simulovaná základná črevná šťava pH 6,5 počas 2. – 8. hodiny.
Celkové trvanie experimentu bolo 8 hodín, vzorka sa odoberala v každej hodine.

Množstvo uvoľneného liečiva sa stanovilo metódou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie HPLC podľa PhEur.6, článok 2.2.29. (1c) pri 205 nm za použi­tia nasledovných chromatografických podmienok: kolóna C18, 5 µm; 125 x 4,0 mm, prietok 0,8 ml/min, vlnová dĺžka 205 nm, mobilná fáza fosforečnanový tlmivý roztok – acetonitril (1:1).
Príprava fosforečnanového tlmivého roztoku: 2,3 g dihydrogénfosforečnanu amónneho sa rozpustí  v 1000 ml vody a pH sa upraví kyselinou fosforečnou na hodnotu 2,2.
Zariadenie: kvapalinový chromatograf s DAD detektorom, Varian, USA

Výsledky a diskusia

Podľa opísaného postupu sa pripravila vzorka vývojového prípravku. Disolučný profil liečiva sa stanovil s použitím košíkovej aparatúry vo fyzio­logickom rozsahu pH 1,0 – 7,2 v disolučných roztokoch a) – g). Príprava roztokov je opísaná v tabuľke 1. Namerané liberačné profily uvádzajú grafy 1 a 2.

Použité médiá reprezentujú pH zodpovedajúce gastrointestinálnemu traktu, pre niektoré z nich sa tiež zvýšila iónová sila prostredia prídavkom chloridu sodného. Sledovaná lieková forma ukazuje miernu závislosť disolučného profilu od pH roztoku, ale aj od iónovej sily prostredia.

V ďalšom kroku bola navrhnutá schéma zmeny pH disolučného prostredia z počiatočného kyslého žalúd­kového pH 1,2 na vyššie intestinálne reprezentované roztokom pH 6,5. Disolúcia podľa tejto schémy, ktorá predstavuje najjednoduchšiu simuláciu stavu nalačno, sa realizovala na troch disolučných aparatúrach, pri­čom sa podrobne sledovala časť disolučného profilu, v ktorej sa uvoľňuje významný podiel liečiva, približne 80 %. Ako disolučné prostredie sa na všetkých troch aparatúrach použili simulovaná žalúdková šťava bez pepsínu (pH 1,2) počas 1. hodiny a simulovaná základná črevná šťava (pH 6,5) počas 2. – 8. hodiny. Podmienky experimentu pre jednotlivé aparatúry sú opísané v časti Stanovenie liberačných profilov. Namerané disolučné profily sú znázornené v grafe 3.

Profily namerané na jednotlivých aparatúrach sa signifikantne nelíšia, ale z pohľadu realizovateľnosti zmeny pH sa najpraktickejšie javí použitie aparatúry 3 s vratným valcom. Problematická zmena pH je hlavne na aparatúre 1, vzhľadom na náročnú prácu s diso­lučným roztokom, prerušenie procesu disolúcie a mož­nosti straty časti vzorky prepadávaním podielu men­ších častíc cez sito košíka do disolučného média.

Následne sa vykonalo meranie disolučného profilu s viacnásobnou výmenou média postupne v šiestich disolučných roztokoch. Na základe literárnych údajov (9, 10, 11) sa zvolili médiá svojím pH simulujúce zmeny opísané pre gastrointestinálne prostredie po podaní stravy, t. j. počiatočná hodnota pH v žalúdku blízka 5, ďalej nižšie pH oproti stavu nalačno v hornej časti intestína (5,0), nárast pH v nižších častiach intestína (6,5 a 7,5) a na záver pH 5,8 simulujúce pomery v hrubom čreve. Pre túto viacnásobnú zmenu disolučného roztoku sa použila aparatúra 3 s vratným valcom, ktorá umožňuje až päťnásobnú zmenu média. Nameraný disolučný profil je prezentovaný v grafe 4.

Záver

Z posúdenia priebehu disolučného procesu na jednotlivých aparatúrach vyplýva, že z praktického hľadiska sa modelovanie zmien pH prostredia jednoduchšie realizuje na aparatúrach typu 3 a 4. Aparatúra 3 s vratným valcom sa súčasne javí praktic­ká z hľadiska nastavenia mechanickej záťaže (počet ponorení za minútu), keď sa dajú nastaviť hodnoty korešpondujúce so záťažou opísanou pre gastro­intestinálny trakt.

Aparatúra 3 voči aparatúre 4 je menej náročná na prípravu média: odplynenie média spravidla nie je nevyhnutné a potrebný celkový objem disolučného roztoku je menší ako pri systéme prietokovej cely pracujúcom v otvorenom režime s prívodom čerstvého média. Aparatúra 3 umožňuje v automatickom režime až päťnásobnú výmenu média, aparatúra 4 len dvojnásobnú, t. j. spolu 3 rôzne prostredia.

V prípade sledovanej formulácie sa však neprejavili signifikantné rozdiely medzi výsledkami získanými na jednotlivých aparatúrach, čo svedčí o odolnosti liekovej formy z hľadiska pôsobenia rozdielnej hydrodynamiky a mechanického stresu, ktorým je v GIT vystavená. Takáto robustnosť je pre prípravok s predĺženým uvoľňovaním žiaduca a pre disolučnú metódu z nej vyplýva, že pre rutinné testovanie bude dostatočná dostupná a rozšírená košíková aparatúra.

LITERATÚRA
1.    Európsky liekopis. European Pharmacopeia. 6th edition (6.8). Strasbourgh: Counsel of Europe, 2010, s. 5811 – 5817 (1a), s. 4344 – 4346 (1b), s. 46 – 47(1c).
2.    ROHRS, B.R., BURCH-CLARK, D.L., WITT, M.J., STELZER, D.J.: USP Dissolution Apparatus 3 (Reci­procating Cylinder): Instrument Parameter Effects on Drug Release from Sustained Release Formulations. J. Pharm. Sci., 84, 1995, č. 8, s. 922 – 926.
3.    BORST, I., UGWU, S., BECKETT, A.H.: New and Exten­ded Applications for USP Drug Release Apparatus 3. Dissolution Technol., 1997, č. 2, s. 11 – 18.
4.    NICOLAIDES, E., HEMEPENSTALL, J.M., REPPAS, C.: Biorelevant Dissolution Tests with the Flow-Through Apparatus 3. Dissolution Technol., 2000, č. 2, Article 2.
5.    BONLOKKE, L., HOVGAARD, L., KRISTENSEN, H.G., KNUTSON, L., LINDAHL, A., LENNERNAS, H.: A comparison between direct determination of in vivo dissolution and deconvolution technique in humans. Eur. J. Pharm. Sci., 8, 1999, č. 1, s. 19 – 27.
6.    SUNESEN, V.H., PEDERSEN, B.L., KRISTENSEN, H.G., MÜLLERTZ, A.: In vivo in vitro correlation for a poorly soluble drug, danazol, using the flow through dissolution method with biorelevant dissolution media. Eur. J. Pharm. Sci., 24, 2005, č. 4, s. 305 – 313.
7.    MÖLLER, H., LANGENBUCHER, F.: In vitro and in vivo dissolution of some sustained release tablets of theophylline. Pharm. Ind., 44, 1982, č. 10, s. 1065 – 1071.
8.    EMARA, L.H., EL-MENSHAVI, B.S., ESTEFAN, M.Y.: In vitro-in vivo correlation and comparative bioavailability of vincamine in prolonged-release preparations. Drug Dev. Ind. Pharm., 26, 2000, č. 3, s. 243 – 251.
9.    Klein, S., Rudolph, M.W., Dressman, J.B.: Drug Release Characteristics of Different Mesalazine Products Using USP Apparatus 3 to Simulate Passage Through the GI Tract. Dissolution Technol., 2002, č. 9, s. 6 – 12.
10.    Klein, S.: Dissolution testing to predict colon targeting. IBC´s 5th Annual Conference on Dissolution Testing, Bioavailability and Bioequivalence, Budapest, Hungary, 2006.
11.    DRESSMAN, J., KRÄMER, J.: Pharmaceutical dissolution testing. Boca Raton: Taylor and Francis group, 2005, s. 205 – 207, s. 221 – 225.

V. Kormanová, B. Vladovičová, V. Hubinová, Ž. Bezáková, M. Vitková
1Zentiva, a. s., Hlohovec
2Katedra farmaceutickej chémie, Farmaceutická fakulta UK, Bratislava
3Katedra galenickej farmácie, Farmaceutická fakulta UK, Bratislava

SUMMARY

V. Kormanová, B. Vladovičová, V. Hubinová, Ž. Bezáková, M. Vitková

EVALUATION OF DRUG RELEASE FROM MODIFIED RELEASE DOSAGE FORM MEASURED BY PHARMACOPOEIAL DISSOLUTION APPARATUSES

The aim of our work was the comparison of the dissolution profiles of the tolterodine hydrogentartrate from modified release dosage form using the three types of pharmacopoeial dissolution apparatuses – basket, reciprocated cylinder and flow-through apparatus, as well as the evaluation of the feasibility of the dissolution experiments with media exchange.

Based on the dissolution results achieved on these apparatuses we can conclude that the change of media is simple realizable by using apparatus with recipro­cated cylinder (type 3) and flow-through apparatus (type 4). Apparatus 3 provides wide options of agita­tion and media changes five times during the run and in comparison with flow-through apparatus it is less demanding on the media preparation: dearetation is usually not necessary, the total volume of the dissolu­tion media is smaller than that for open flow-through system.

In case of examinated dosage form no significant differences in dissolution profiles were observed. The drug product is resistent to hydrodynamic changes and mechanical forces, which it will be exposed to in gastrointestinal tract.

Key words: dissolution profile – dissolution appara­tus – tolterodine hydrogentartrate.