• V. Kormanová, B. Vladovičová, V. Hubinová, Ž. Bezáková, M. Vitková
• Hodnotenie liberácie liečiva z liekovej formy s riadeným uvoľňovaním s využitím liekopisných aparatúr
• Farm Obz, 79, 2010, 11-12, s. 324-329

Cieľom práce bolo porovnanie priebehu liberácie liečiva tolterodínhydrogéntartrátu z liekovej formy s riadeným uvoľňovaním meranej na liekopisom predpísaných disolučných aparatúrach typu 1, 3 a 4 a posúdenie možností, ktoré poskytujú aparatúry v prípade zložitejšej schémy disolučného experimentu pre prípad potreby simulácie zmeny pH prostredia.

Z porovnania výsledkov disolúcie na jednotlivých aparatúrach vyplýva, že z praktického pohľadu sa dá modelovanie zmien pH prostredia jednoduchšie vykonať na aparatúrach typu 3 a 4. Aparatúra 3 umožňuje v automatickom režime až päťnásobnú výmenu média, poskytuje široké možnosti simulácie hydrodyna­miky prostredia a voči aparatúre 4 je menej náročná na prípravu média: odplynenie média spravidla nie je nevyhnutné, potrebný celkový objem disolučného roztoku je menší ako pri systéme prietokovej cely, ktorý v otvorenom režime vyžaduje kontinuálny prívod čerstvého média.

V prípade sledovanej formulácie sa neprejavili signifikantné rozdiely medzi výsledkami získanými na jednotlivých aparatúrach, čo svedčí o jej odolnosti voči zmenám hydrodynamiky a mechanického stresu, ktorým bude vystavená v gastrointestinálnom trakte.

Kľúčové slová: disolučný profil – disolučné aparatúry – tolterodínhydrogentartrát.

Úvod

Disolučný test je určený na sledovanie rýchlosti, ktorou pevné a polotuhé liekové formy uvoľňujú lie­čivo do kvapalného prostredia, pri kontrolovanej teplote a štandardizovaných podmienkach na rozhraní pevnej a kvapalnej fázy. Disolučná metóda má kľúčovú úlohu v priebehu vývoja liekovej formy pri výbere vhodných pomocných látok a voľbe budúcej technoló­gie, pri testovaní kvality produktov a je aj nástrojom predikcie in vivo správania sa liekovej formy. Jedným z prvých krokov pri voľbe podmienok disolučného testu je výber vhodnej aparatúry, pri ktorom treba zvážiť viaceré faktory, predovšetkým typ liekovej formy, rozpustnosť liečiva vo vodných roztokoch vo fyziologickom rozsahu pH a iné. Európsky liekopis 6. vydanie (1a) v súčasnosti uvádza štyri typy aparatúr: košíkovú, miešadlovú, aparatúru s vratným valcom a prietokový systém.

Košíková a miešadlová aparatúra sú doteraz v praxi najrozšírenejšie, majú však určité obmedzenia. Sú to tradičné uzavreté modely aparatúr, rozpustené liečivo zostáva v systéme a kumuluje sa, na rozdiel od in vivo podmienok, keď sa uvoľnené liečivo postupne absor­buje a koncentračný gradient sa obnovuje. K tomu pristupujú niektoré technické nedostatky, napríklad lieková forma môže plávať na povrchu média, môže sa lepiť na dno nádoby, prípadne na filter, vplyvom nerovnakej hydrodynamiky v rôznych častiach nádoby môže vznikať „coning“ (kôpkovanie) na dne nádoby. Problematická je aj zmena pH média. Obe tieto aparatúry sú dnes rozšírené a hlavne v oblasti rutinnej kontroly produkcie umožňujú používanie repro­dukovateľných a validovateľných metód. Voľba medzi týmito aparatúrami závisí spravidla od liekovej formy: pre mäkké želatínové kapsuly a skeletové tablety sa uprednostňuje košíková metóda (aparatúra 1), pre rozpadavé tablety je častejšie použitie miešadlovej metódy (aparatúra 2).

V poslednom čase sa hlavne vo vývojovej fáze riešenia rozšírilo použitie novších typov aparatúr, a to aparatúra 3 s vratným valcom (tzv. Bio-Dis) a aparatúra 4 – prietoková cela.

Aparatúra 3 je vhodná na overenie odolnosti liekovej formy voči vplyvom silného mechanického stresu. Táto aparatúra spolu s prietokovým systémom poskytuje značné možnosti modelovania zmien pH v organizme, a tým aj pri in vitro skúšaní možnosť voľby disolučné­ho prostredia v súlade s pomermi in vivo testov. Jednoduchá simulácia podmienok gastrointestinálneho traktu spočíva v možnosti testovania uvoľňovania liečiva postupne v šiestich rozdielnych prostrediach, pričom sa postupne mení pH a simulujú sa príslušné tranzitné časy. Takéto modelovanie má veľký význam nielen pre liekové formy s riadeným uvoľňovaním, ale aj pre štandardné liekové formy.

Rohrs a kolektív (2) zhrnuli výsledky meraní diso­lúcie liekových foriem s modifikovaným uvoľňovaním ibuprofenu, adinazolammesilátu, alprazolamu a flur­biprofenu na aparatúre typu 3. Disolúcia ibuprofenu a alprazolamu bola riadená eróziou kontrolovaným mechanizmom, disolúcia adinazolamu bola riadená difúznym mechanizmom a v prípade flurbiprofenu šlo o pelety, ktorých disolúciu riadila difúzia cez neerodu­júci film. Hydrodynamické podmienky sa menili rôz­nym nastavením počtu ponorení a rôznou veľkosťou pórov horného a dolného sita, disolučné prostredie ostalo nezmenené tak, aby bol vyhodnotiteľný vplyv parametrov zariadenia. Počet ponorení mal naj­výraznejší vplyv na uvoľňovanie z erodujúcej matrice, v prípade matrice riadenej difúziou a v prípade peliet pravdepodobne významnejšiu úlohu ako parametre zariadenia zohráva zloženie disolučného média.

Borst a kol. (3) odporúčajú použitie aparatúry 3 pre prípad simulácie prechodu liekovej formy gastro­intestinálnym traktom, postupne cez prostredia so žalúdkovým pH 1,5, následne 4,5 (horná časť intestína), nasledované pH 6,9, potom 7,2 až 7,5. Pri zvolenej sekvencii sa môže meniť pH, molarita, iónová sila, viskozita, koncentrácia povrchovo aktívnych látok. Rozdielnym spôsobom sa simuluje stav nalačno a po podaní jedla, pričom sa mení pH, čas zotrvania, ale aj intenzita ponorení vratných valcov, napríklad pre simuláciu žalúdkových pomerov pri stave nalačno 10 – 15 dpm (dip per minute, počet ponorení za minútu), pre stav po podaní stravy 30 – 40 dpm.

Aparatúra 4 je popri simulácii zmien pH, a tým využiteľnosti pre liekové formy s riadeným uvoľ­ňovaním obzvlášť výhodná pre testovanie liekov obsahujúcich ťažko rozpustné liečivá. V otvorenom prietokovom systéme sa liečivo nekumuluje. Liečivo sa za prísunu čerstvého média vyplavuje z prietokovej cely, in vivo prebiehajúci absorpčný proces sa simuluje udržiavaním koncentračného gradientu. Nevýhodou je, že sa nemôže dosiahnuť fyziologický, peristaltike zodpovedajúci mechanický stres, lieková forma je chránená pred mechanickými vplyvmi, je vystavená len vplyvu pretekajúceho média s malou hydro­dynamikou.

Nicolaides a kol. (4) testovali na tomto type apara­túry disolúciu tabliet troglitazonu 200 mg a na základe dosiahnutých výsledkov konštatovali, že dosiahnuté hodnoty uvoľneného množstva tejto málorozpustnej vysokolipofilnej látky nedosiahli výsledky zodpovedajúce in vivo nameraným absorbovaným množstvám liečiva. Ako pravdepodobný dôvod ozna­čili nedostatočnú hydrodynamiku tohto systému, ktorá neumožní simuláciu segmentového premiešavania v trakte, ani simuláciu vplyvu pohybov tráveniny. Podobný dôvod pre nízky disolučný profil v porovnaní s in vivo podmienkami konštatovali Bonlokke a kol. (5).

Naopak Sunesen a kol. (6) našli in vitro – in vivo koreláciu pre tvrdé želatínové kapsuly danazolu za použitia tejto aparatúry a prietokov aspoň 8 ml/min.

Ďalší autori prezentovali biorelevantné výsledky dosiahnuté na aparatúre 4 pri uvoľňovaní liekových foriem s postupným uvoľňovaním, napríklad Möller a Langenbucher (7) pozorovali závislosť uvoľňovania aminofylínu od pH in vitro pri meraní na prietokovej aparatúre, Emara a kol. (8) namerali dáta vedúce ku korelácii in vivo a in vitro výsledkov pre formuláciu s riadeným uvoľňovaním s obsahom liečiva vinka­-mínu, ktorého rozpustnosť závisí od pH. Disolúcia prebiehala v simulovaných prostrediach (žalúdkovom a intestinálnych) s postupnou zmenou pH. Simuláciu zmeny prostredia vrátane zmien pH, tranzitných časov a vplyvu stravy na fyziologické podmienky opisujú vo svojich prácach aj autori Klein a kol. (9, 10), Dressman a Krämer (11) a ďalší.

Ako modelová vzorka sa študovala formulácia s obsahom liečiva tolterodínhydrogéntartrát, násobná lieková forma s predĺženým uvoľňovaním pripravená použitím retardačného polyméru na báze poly­vinylacetátu Kollicoat® SR. Lieková forma je tvrdá želatínová kapsula obsahujúca obalené pelety s 2 mg alebo 4 mg tolterodínhydrogéntartrátu. Tolterodín je kompetitívny špecifický antagonista muskarínových receptorov indikovaný pri liečbe prejavov naliehavej potreby močenia a/alebo častého močenia vrátane pomočovania, ktoré sa môžu vyskytnúť u pacientov s nestabilným močovým mechúrom. Odporúčané dáv­kovanie je 4 mg raz denne, tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním sa môžu užívať nezávisle od príjmu potravy.

Cieľom tejto práce je posúdenie výsledkov disolúcie liekovej formy s riadeným uvoľňovaním na liekopis­ných disolučných aparatúrach typu 1, 3 a 4 z pohľadu porovnania podobnosti nameraných disolučných profilov, ako aj z pohľadu možností, ktoré poskytujú zmienené aparatúry pre simulovanie zmeny disoluč­ného prostredia.

Experimentálna časť

Príprava vzoriek

Pri príprave vzoriek sa použili liečivo tolterodínhydrogéntartrát (Zentiva) v kvalite zodpovedajúcej internej špecifikácii a nasledujúce pomocné farmaceutické látky: vo funkcii plniva Specicel® 140 (zmes mikro­kryštalickej celulózy, monohydrátu laktózy a sodnej soli karboxymetylcelulózy, Prozesstechnik Calenber GmbH), vo funkcii vlhčiva/spojiva čistená voda, ako filmotvorný polymér Kollicoat® SR 30 D (30% vodná disperzia polyvinylacetátu stabilizovaná povidonom a laurylsíranom sodným, BASF Chemtrade GmbH), súčasťou obaľovacej disperzie boli zmäkčovadlo/plas­tifikátor trietylcitrát (Verbellus) a klzné látky mastenec (Luzenac val Chinose) a koloidný oxid kremičitý (GRACE GmbH).

Liečivo sa postupne homogenizovalo metódou geo­metrického riedenia a miešania s plnivom v homo­genizátore Kocka RV1 (KLIMATI – ČP). Zmes sa preosiala cez sito s veľkosťou otvorov 1,0 mm. Homogénna zmes liečiva a plniva sa vlhčila v zariadení Diosna P25 (Dierks and Sohne) čistenou vodou. Vzniknutá plastická zmes sa pretláčala cez perforova­nú priehradku extrudéra Gabler DE-40-T. Extrudát sa následne sferonizoval vo sferonizéri Gabler R-250. Pelety sa vysušili vo fluidnom zariadení Glatt WSG CD 15. Fluidnou technikou Wurster sa na aktívne pelety naniesla polymérna membrána tvorená disperziou Kollicoatu SR 30 D vo fluidnom zariadení GPCG 3.1 (Glatt GmbH). Pelety sa plnili do kapsúl na plničke Zanasi AZ 5 (IMA ZANASI).

Analytické hodnotenie vzoriek

Pre analytické testy sa použili tolterodínhydrogéntartrát, referenčný štandard (Zentiva) a komerčne dostupné chemikálie dihydrogénfosforečnan draselný p.a. (Mikrochem), dihydrogénfosforečnan sodný monohydrát p.a. (Mikrochem), hydroxid sodný p.a. (Mikrochem), chlorid sodný p.a. (Mikrochem), kyselina chlorovodíková p.a. (Mikrochem), acetonitril R (Merck), 2-propanol R (Merck), dihydrogénfosforečnan amónny R (Riedel-de Haën), kyselina fosforečná (Merck).

Pre prípravu roztokov sa použila čistená voda R, Európsky liekopis Ph.Eur.6 (1b).

Stanovenie liberačných profilov

Rýchlosť uvoľňovania liečiva sa sledovala použitím liekopisných aparatúr Ph.Eur.6, článok 2.9.3. (1a).

1. Košíková aparatúra

Podmienky skúšky: rýchlosť otáčania košíka 100 ot.min-1, teplota 37 °C ± 0,5 °C.
Disolučný prístroj: Vankel VK 7025 off-line systém s peristaltickou pumpou a s frakčným kolektorom VK 8000 (Varian, USA)
Disolučné prostredie:
a)    500 ml fosforečnanového tlmivého roztoku pH 7,2.
b)    500 ml fosforečnanového tlmivého roztoku pH 6,8.
c)    500 ml fosforečnanového tlmivého roztoku pH 4,5.
d)    500 ml fosforečnanového tlmivého roztoku pH 4,5 s prídavkom NaCl.
e)    500 ml 0,01 mol/l roztoku kyseliny chlorovodíko­vej pH 2.
f)    500 ml roztoku kyseliny chlorovodíkovej pH 1,5 s prídavkom NaCl.
g)    500 ml 0,1 mol/l roztoku kyseliny chlorovodíkovej pH 1.
Disolúcia trvala 20 hodín. Vzorky pre stanovenie uvoľneného množstva liečiva sa odoberali po 1., 2., 3., 4., 6., 8., 16. a 20. hodine.
h)    900 ml simulovanej žalúdkovej šťavy bez pepsínu pH 1,2 počas 1. hodiny, následne výmena prostredia a pokračovanie disolúcie v 900 ml simulovanej základnej črevnej šťavy pH 6,5 počas 2. – 8. hodiny.
Celkové trvanie experimentu bolo 8 hodín, vzorka sa odoberala v každej hodine.

2. Aparatúra s vratným valcom (tzv. Bio-Dis)

Podmienky skúšky: počet ponorení vratného valca
20 dpm v prvej hodine, 10 dpm v 2. – 8. hodine, teplota 37 °C ± 0,5 °.
Disolučný prístroj: Vankel disolučný systém BIO-DIS off-line systém s ihlovou pumpou, meničom filtrov a s frakčným kolektorom VK 8000 (Varian, USA)
Sito: 533 ?m
Filter: Whatman Roby 25/GF 55
Disolučné prostredie:
a)    250 ml simulovanej žalúdkovej šťavy bez pepsínu pH 1,2 počas 1. hodiny v 1. rade nádob, následne 250 ml simulovanej základnej črevnej šťavy pH 6,5 počas 2. – 8. hodiny v 2. – 5. rade, t. j. s presunom vzorky do čerstvého objemu prostre­dia po 2., 4. a 6. hodine.
Celkové trvanie experimentu bolo 8 hodín, vzorka sa odoberala v každej hodine.
b)    250 ml octanového tlmivého roztoku pH 5,0 pre simuláciu žalúdka po podaní stravy počas
1. a 2. hodiny v 1. rade nádob pri 20 dpm, následne 250 ml základnej črevnej šťavy pH 5,0 pre simuláciu hornej časti lačníka v 2. rade (45 min) pri 20 dpm, následne po 250 ml simulovanej základnej črevnej šťavy pH 6,5 v 3. rade (45 min) pri 15 dpm, v 4. rade (45 min) v 250 ml simulova­nej základnej črevnej šťavy pH 6,5 pri 10 dpm, ďalej v 250 ml simulovanej základnej črevnej šťavy pH 7,5 v 5. rade (45 min) pri 8 dpm a nakoniec 3 hodiny v simulovanej črevnej šťave pH 5,8 v 6. rade pri 8 dpm.
Celkové trvanie experimentu bolo 8 hodín, vzorka sa odoberala v každej hodine.

3. Prietoková aparatúra

Podmienky skúšky: prietoková cela pre tablety s priemerom 22,6 mm, laminárny prietok 4 ml/min, teplota 37 °C ± 0,5 °C.
Disolučný systém: Sotax CE 7smart Flow-Through otvorený disolučný systém s keramickou pumpou a s frakčným kolektorom (Basel, Švajčiarsko)
Filter: Whatman glass microfibre filters grade GF/F
Disolučné prostredie:
a)    simulovaná žalúdková šťava bez pepsínu pH 1,2 počas 1. hodiny, následne simulovaná základná črevná šťava pH 6,5 počas 2. – 8. hodiny.
Celkové trvanie experimentu bolo 8 hodín, vzorka sa odoberala v každej hodine.

Množstvo uvoľneného liečiva sa stanovilo metódou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie HPLC podľa PhEur.6, článok 2.2.29. (1c) pri 205 nm za použi­tia nasledovných chromatografických podmienok: kolóna C18, 5 µm; 125 x 4,0 mm, prietok 0,8 ml/min, vlnová dĺžka 205 nm, mobilná fáza fosforečnanový tlmivý roztok – acetonitril (1:1).
Príprava fosforečnanového tlmivého roztoku: 2,3 g dihydrogénfosforečnanu amónneho sa rozpustí  v 1000 ml vody a pH sa upraví kyselinou fosforečnou na hodnotu 2,2.
Zariadenie: kvapalinový chromatograf s DAD detektorom, Varian, USA

Výsledky a diskusia

Podľa opísaného postupu sa pripravila vzorka vývojového prípravku. Disolučný profil liečiva sa stanovil s použitím košíkovej aparatúry vo fyzio­logickom rozsahu pH 1,0 – 7,2 v disolučných roztokoch a) – g). Príprava roztokov je opísaná v tabuľke 1. Namerané liberačné profily uvádzajú grafy 1 a 2.

Použité médiá reprezentujú pH zodpovedajúce gastrointestinálnemu traktu, pre niektoré z nich sa tiež zvýšila iónová sila prostredia prídavkom chloridu sodného. Sledovaná lieková forma ukazuje miernu závislosť disolučného profilu od pH roztoku, ale aj od iónovej sily prostredia.

V ďalšom kroku bola navrhnutá schéma zmeny pH disolučného prostredia z počiatočného kyslého žalúd­kového pH 1,2 na vyššie intestinálne reprezentované roztokom pH 6,5. Disolúcia podľa tejto schémy, ktorá predstavuje najjednoduchšiu simuláciu stavu nalačno, sa realizovala na troch disolučných aparatúrach, pri­čom sa podrobne sledovala časť disolučného profilu, v ktorej sa uvoľňuje významný podiel liečiva, približne 80 %. Ako disolučné prostredie sa na všetkých troch aparatúrach použili simulovaná žalúdková šťava bez pepsínu (pH 1,2) počas 1. hodiny a simulovaná základná črevná šťava (pH 6,5) počas 2. – 8. hodiny. Podmienky experimentu pre jednotlivé aparatúry sú opísané v časti Stanovenie liberačných profilov. Namerané disolučné profily sú znázornené v grafe 3.

Profily namerané na jednotlivých aparatúrach sa signifikantne nelíšia, ale z pohľadu realizovateľnosti zmeny pH sa najpraktickejšie javí použitie aparatúry 3 s vratným valcom. Problematická zmena pH je hlavne na aparatúre 1, vzhľadom na náročnú prácu s diso­lučným roztokom, prerušenie procesu disolúcie a mož­nosti straty časti vzorky prepadávaním podielu men­ších častíc cez sito košíka do disolučného média.

Následne sa vykonalo meranie disolučného profilu s viacnásobnou výmenou média postupne v šiestich disolučných roztokoch. Na základe literárnych údajov (9, 10, 11) sa zvolili médiá svojím pH simulujúce zmeny opísané pre gastrointestinálne prostredie po podaní stravy, t. j. počiatočná hodnota pH v žalúdku blízka 5, ďalej nižšie pH oproti stavu nalačno v hornej časti intestína (5,0), nárast pH v nižších častiach intestína (6,5 a 7,5) a na záver pH 5,8 simulujúce pomery v hrubom čreve. Pre túto viacnásobnú zmenu disolučného roztoku sa použila aparatúra 3 s vratným valcom, ktorá umožňuje až päťnásobnú zmenu média. Nameraný disolučný profil je prezentovaný v grafe 4.

Záver

Z posúdenia priebehu disolučného procesu na jednotlivých aparatúrach vyplýva, že z praktického hľadiska sa modelovanie zmien pH prostredia jednoduchšie realizuje na aparatúrach typu 3 a 4. Aparatúra 3 s vratným valcom sa súčasne javí praktic­ká z hľadiska nastavenia mechanickej záťaže (počet ponorení za minútu), keď sa dajú nastaviť hodnoty korešpondujúce so záťažou opísanou pre gastro­intestinálny trakt.

Aparatúra 3 voči aparatúre 4 je menej náročná na prípravu média: odplynenie média spravidla nie je nevyhnutné a potrebný celkový objem disolučného roztoku je menší ako pri systéme prietokovej cely pracujúcom v otvorenom režime s prívodom čerstvého média. Aparatúra 3 umožňuje v automatickom režime až päťnásobnú výmenu média, aparatúra 4 len dvojnásobnú, t. j. spolu 3 rôzne prostredia.

V prípade sledovanej formulácie sa však neprejavili signifikantné rozdiely medzi výsledkami získanými na jednotlivých aparatúrach, čo svedčí o odolnosti liekovej formy z hľadiska pôsobenia rozdielnej hydrodynamiky a mechanického stresu, ktorým je v GIT vystavená. Takáto robustnosť je pre prípravok s predĺženým uvoľňovaním žiaduca a pre disolučnú metódu z nej vyplýva, že pre rutinné testovanie bude dostatočná dostupná a rozšírená košíková aparatúra.

LITERATÚRA
1.    Európsky liekopis. European Pharmacopeia. 6th edition (6.8). Strasbourgh: Counsel of Europe, 2010, s. 5811 – 5817 (1a), s. 4344 – 4346 (1b), s. 46 – 47(1c).
2.    ROHRS, B.R., BURCH-CLARK, D.L., WITT, M.J., STELZER, D.J.: USP Dissolution Apparatus 3 (Reci­procating Cylinder): Instrument Parameter Effects on Drug Release from Sustained Release Formulations. J. Pharm. Sci., 84, 1995, č. 8, s. 922 – 926.
3.    BORST, I., UGWU, S., BECKETT, A.H.: New and Exten­ded Applications for USP Drug Release Apparatus 3. Dissolution Technol., 1997, č. 2, s. 11 – 18.
4.    NICOLAIDES, E., HEMEPENSTALL, J.M., REPPAS, C.: Biorelevant Dissolution Tests with the Flow-Through Apparatus 3. Dissolution Technol., 2000, č. 2, Article 2.
5.    BONLOKKE, L., HOVGAARD, L., KRISTENSEN, H.G., KNUTSON, L., LINDAHL, A., LENNERNAS, H.: A comparison between direct determination of in vivo dissolution and deconvolution technique in humans. Eur. J. Pharm. Sci., 8, 1999, č. 1, s. 19 – 27.
6.    SUNESEN, V.H., PEDERSEN, B.L., KRISTENSEN, H.G., MÜLLERTZ, A.: In vivo in vitro correlation for a poorly soluble drug, danazol, using the flow through dissolution method with biorelevant dissolution media. Eur. J. Pharm. Sci., 24, 2005, č. 4, s. 305 – 313.
7.    MÖLLER, H., LANGENBUCHER, F.: In vitro and in vivo dissolution of some sustained release tablets of theophylline. Pharm. Ind., 44, 1982, č. 10, s. 1065 – 1071.
8.    EMARA, L.H., EL-MENSHAVI, B.S., ESTEFAN, M.Y.: In vitro-in vivo correlation and comparative bioavailability of vincamine in prolonged-release preparations. Drug Dev. Ind. Pharm., 26, 2000, č. 3, s. 243 – 251.
9.    Klein, S., Rudolph, M.W., Dressman, J.B.: Drug Release Characteristics of Different Mesalazine Products Using USP Apparatus 3 to Simulate Passage Through the GI Tract. Dissolution Technol., 2002, č. 9, s. 6 – 12.
10.    Klein, S.: Dissolution testing to predict colon targeting. IBC´s 5th Annual Conference on Dissolution Testing, Bioavailability and Bioequivalence, Budapest, Hungary, 2006.
11.    DRESSMAN, J., KRÄMER, J.: Pharmaceutical dissolution testing. Boca Raton: Taylor and Francis group, 2005, s. 205 – 207, s. 221 – 225.

V. Kormanová, B. Vladovičová, V. Hubinová, Ž. Bezáková, M. Vitková
1Zentiva, a. s., Hlohovec
2Katedra farmaceutickej chémie, Farmaceutická fakulta UK, Bratislava
3Katedra galenickej farmácie, Farmaceutická fakulta UK, Bratislava

SUMMARY

V. Kormanová, B. Vladovičová, V. Hubinová, Ž. Bezáková, M. Vitková

EVALUATION OF DRUG RELEASE FROM MODIFIED RELEASE DOSAGE FORM MEASURED BY PHARMACOPOEIAL DISSOLUTION APPARATUSES

The aim of our work was the comparison of the dissolution profiles of the tolterodine hydrogentartrate from modified release dosage form using the three types of pharmacopoeial dissolution apparatuses – basket, reciprocated cylinder and flow-through apparatus, as well as the evaluation of the feasibility of the dissolution experiments with media exchange.

Based on the dissolution results achieved on these apparatuses we can conclude that the change of media is simple realizable by using apparatus with recipro­cated cylinder (type 3) and flow-through apparatus (type 4). Apparatus 3 provides wide options of agita­tion and media changes five times during the run and in comparison with flow-through apparatus it is less demanding on the media preparation: dearetation is usually not necessary, the total volume of the dissolu­tion media is smaller than that for open flow-through system.

In case of examinated dosage form no significant differences in dissolution profiles were observed. The drug product is resistent to hydrodynamic changes and mechanical forces, which it will be exposed to in gastrointestinal tract.

Key words: dissolution profile – dissolution appara­tus – tolterodine hydrogentartrate.