• J. Mysliveček, A. Hrabovská
• Hypothalamus – hlavní integrační centrum somato-autonomních funkcí
• Farm Obz, 79, 2010, 8, s. 235-240

Kromě somatického a humorálního systému jsou funkce v organismu řízeny i autonomním nervovým systémem. V tomto článku jsou přehledně ukázány mechanismy integrační funkce hypothalamu, které se na regulačních pochodech podílejí.

Klíčová slova: hypothalamus – neuroendokrinní kontrola – autonomní nervový systém.

Řízení vegetativních funkcí je zajišťováno jednak z autonomních ústředí centrálního nervového systému, jednak jde o reflexní činnost periferních oddílů autonomního nervového systému.

Autonomní ústředí

Ústředí autonomního nervového sys­té­mu jsou integrátory reakcí organizmu na vnější a vnitřní skutečnosti se vztahem k řízení autonomních funkcí. Hypothalamus lze považovat za hlavní integrační centrum somato-autonomních funkcí. Hypothalamus je poměrně komplikovaná struktura, která je tvořena více než 20 jádry. Funkce jednotlivých hypothalamic­kých oblastí a jader je uvedena v tab. 1. Hypothala­mické spoje lze rozdělit na aferentní (descendetní a ascendentní) a eferentní. Oboje jsou zjednodušeně zobrazeny na obrázku 1. Eferentní vlákna směřující do talamu a limbického systému jsou dále propojena s kůrou.

Integrační funkce hypothalamu

Funkci hypothalamu je možné charakterizovat jako integrační, s tím, že funkce jím integrované jsou početné. Základní schéma funkce hypothalamu s ohle­dem na jeho integrační funkce, které ukazuje propojení na jednotlivé funkční systémy je na obrázku 2.

Řízení příjmu potravy a tekutin

Zrakové podněty potravy a jejího příjmu interagují s osou trávicí trakt (GIT)-mozek na úrovni hypo­thalamu (2). Hypothalamická odpověď na příjem glukózy je významně změněna u pacientů diabetes mellitus II. typu (DM2), což ukazuje na zapojení hypothalamu do tohoto onemocnění. Peptidy trávicího traktu regulují pocit sytosti. Tyto peptidy jsou zapojeny i do sekrece insulinu a citlivosti na insulin. Peptid YY (PYY) je hormon GIT který také reguluje kostní metabolismus. Existuje řada nálezů, které popisují význam aferentních GIT nervů, zejména vagu, v mo­dulaci funkce osy GIT-mozek. U zdravých jedinců vede ingesce glukózy k poklesu neuronální aktivity hypothalamu. Tento inhibiční efekt však chybí u pa­cientů s DM2. Dá se tedy předpokládat, že hypothalamické neurony pacientů s DM2 chybně získávají či zpracovávají endokrinní signály z GIT. PYY je postprandiálně uvolňován a transportován krevní cestou do mozku (prochází hematoencefalickou bariérou) do ncl. arcuatus, kde se váže na Y2 receptory (presynaptické inhibiční receptory). Také se může vázat na Y2 receptory spojené s aferentními vlákny vagu, které projikují do ncl. arcuatus. V ncl.arcuatus existují dva systémy, které regulují příjem potravy: systém Strp/NPY („Short Tandem Repeat Polymorphism“/neuropeptid Y), který stimuluje příjem potravy a sys­tém POMC/alfaMSH (pro-opiomelanokortinový/alfa melanocyty stimulující hormon), který inhibuje příjem potravy. Informace z GIT se ovšem nepřenáší jen endokrinní cestou, ale je vedena i vagem (přes ncl. tractus solitarii, ncl. arcuatus). Stimulace vagu snižuje příjem potravy, žaludeční vyprazdňování a stimulaci pankreatické sekrece.

Molekulární integrace na úrovni hypothalamu zahrnuje celou řadu cest (cAMP/PKA; AMPK, PKC a další). Celý příjem je významně modulován cirkadiánními rytmy (poruší se při poruše hodinových genů). Odměna, plynoucí z jídla, je zpracovávána komplexními mechanismy (3), které zahrnují ncl. accumbens, ventrální pallidum ve ventrálním stratu, ventrální tegmentální oblast ve střením mozku a pro­jikující do mezolimbického dopaminového systému a zpět do ncl. accumbens, prefrontálního kortexu, hipokampu a amygdaly. Ovlivnění těchto struktur leptinem a ghrelinem je samozřejmě taky možné.

Obesita (ale i DM2) jsou charakterizovány zvýšeným bazálním tonem sympatiku (4) a zhoršenou sympatic­kou odpovědí na různé podněty jako je např. inzulín. U inzulin-resistentních jedinců před vývojem DM2 či obezity bylo ukázáno, že inzulínová rezistence je spojena se zvýšenou aktivitou sympatiku. Uvažuje se proto o tom, že hyperinzulinémie je iniciující faktor, který zvyšuje aktivitu sympatiku. Během doby se vy­víjí down-regulace a/nebo snížená citlivost adre­nergních receptorů (AR) vedoucí ke snížené odpovědi sympatiku. Postprandiálně to vede ke zhoršené potravou indukované termogenezi a zhoršené post­prandiální oxidaci tuků, což vede k akumulaci tělesné­ho tuku. Stresem aktivovaná hyperaktivita sympatiku pak reguluje neuropeptid Y (který má orexigenní účinky) a Y2 receptor pro neuropeptid Y ve viscerální tukové tkáni, což je zásobárna tuku nejúžeji spojená s DM2. Zvýšená aktivita sympatiku tak specificky přispívá ke vzniku abdominální obezity.

Sympatický nervový systém (SNS) hraje hlavní úlohu v regulaci metabolické a kardiovaskulární homeostázy (5). Nízká aktivita SNS se předpokládá jako rizikový faktor pro nárůst váhy a vznik obezity. Naproti tomu aktivace SNS je charakteristická řadou metabolických a kardiovaskulárních onemocnění, které se mnohem častěji vyskytují u obézních jedinců. V poslední době se zjistilo, že existují specifické změny v chování SNS u obezity. Aktivace kosterních svalů SNS se vztahuje k nárůstu viscerálního tuku. Viscerální obezita je prav­dě­podobně působena dysregulací osy hypothalamus-hypofýza-nadledvniny (HPA osa, z anglického „hypo­thalamic-pituitary-adrenal“) a paralelní aktivací SNS.

Řízení vegetativního nervstva

Periferní vegetativní nervstvo (PVN) je jedno z nej­důležitějších center kontroly ANS s neurony hrající hlavní roli v kontrole stresu, metabolismu, růstu, reprodukce, imunity a dalších tradičních autonomních funkcí (GIT, kardiovaskulární, renální). PVN je obvykle chápáno jako jádro, které zpracovává aferentní pod­něty z jiných oblastí do specifických výstupů: neuroendokrinních a autonomních. PVN ale hraje i úlohy v integračních dějí mnoha zdrojů aferentních signálů při vytváření integrované autonomní odpovědi mnoha drah (6). Dysregulace těchto pochodů může vést k hypertensi a městnavému srdečnímu selhání. Individuální aferentní vstupy (subfornikální orgán, mediální septum, střední preoptické jádro, ncl. arcuatus, ncl. suprachiasmaticus - SCN), signální molekuly (orexiny, adiponektiny) a interneurony (glutamatergní, GABAergní) mají potenciál ovlivnit (koordinovat) mnohotné výstupy z PVN. Ve zprostředkování této integrační úlohy se uplatňuje angiotensin II jako hlavní mediátor v PVN, výstupy jsou neuroendokrinní (kortikoliberin, tyreoliberin, oxytocin, vazopresin) a autonomní (PVN vysílá eferentní vlákna do mozkového kmene (ncl. tractus solitarii), míchy (intermediolaterální kolumna)).

Řízení sekrece hormonů

V ncl. supraopticus po podráždění osmoreceptorů dojde ke zvýšené sekreci vazopresinu/antidiuretického hormonu. V ncl. paraventricularis se tvoří oxytocin. Oba tyto hormony jsou transportovány axonálním trans­portem do neurohypofýzy, odkud jsou teprve secer­novány do portálního obě­­hu. Přímo z hypothalamu jsou do oběhu (portálního systému hypofyzárního) secernovány liberiny/inhibiny: tyreoliberin, gonado­tropiny uvolňující hormon, soma­toliberin, somatosta­tin, liberin melanotropinu, inhibitor melanotropinu, inhibitor prolaktinu a liberin luteotropního hormonu. Hormony mohou mít nejenom své obvyklé funkce, ale je třeba je chápat i jako součást dějů, v nichž se funkce v hypothalamu integrují.

Existuje dvojsměrná síť interakcí mezi CNS, endo­krinním systémem a imunitním systémem. Existence těchto drah umožňuje například při zkušenosti se stresem ovlivňovat imunitní systém s důležitými důsledky pro zdraví (7). I vylučované hormony mohou ovlivňovat autonomní funkce. Tak například estrogeny mohou ovlivňovat baroreflex, GABA a glutamátergní transmisi v různých autonomních jádrech, mohou ovlivňovat i zvýšený sympatický tonus (8).

Řízení sexuálních funkcí

Jsou zajišťovány integrační činností hypothalamu jako křižovatky propojující CNS s humorální sekrecí. To je zajišťováno zadním hypotalamem a tuberální partií ve střední části, která se považuje za zodpověd­nou za vznik ženského sexuálního chování, zatímco chování mužské je ovlivňováno preoptickou oblastí.

Řada nálezů svědčí pro to, že oxytocin a vazopresin modulují komplexní sociální chování a sociální kognici (9). Tyto vývojově staré peptidy jsou významně konzervovány z hlediska geneticky struktury a expre­se, avšak jsou rozrůzněné ve způsobu genetické regulace receptorů, takže se předpokládá, že podléhají přirozené variaci v sociálním chování jak mezi tak uvnitř druhů. Humánní studie zatím naznačují, že variace v genech kódujících receptory pro tyto mole­kuly může přispět k variacím v lidském sociálním chování změnou funkce mozku. Vliv oxytocinu na chování je představován především vývojem mateřské­ho chování u potkaních samic (virgo) a u člověka pečovacím chováním, párovou vazbou (selektivní preference určitého typu partnera). Vazopresin ovlivňuje jednak monogamní chování (otcovská péče, hlídání partnera) u hrabošů prérijních, jednak vokali­zaci a teritoriálně-agresivní chování u ptáků. Individuální rozdíly závisí na kvantitativní expresi receptorových podtypů V1a a V1b. Oxytocin má pouze jeden receptorový typ (OT). A právě variace v genech pro vazopresinové receptory V1a (AVPR1A) hrají úlo­hu ve variabilitě sociální chování u lidí. Například při přítomnosti delší mikrosatelitní alely v tomto genu se zvyšuje altruismus jedince. Obdobně i přítomnost alelové varianty (RS3 334) vede ke zvýšení problému ve vytváření párové vazby (9).

Účast na emočních stavech

ANS integruje aferentní a motorickou aktivitu pro homeostatické procesy včetně bolesti (10). Neurotické osoby jeví zvýšený kardiální vagový tonus v souvis­losti s bolestivými podněty, zatímco emočně stabilnější jedinci mají snížený či negativní kardiální vagový tonus. ANS představuje substrát pro spojení mezi osobností a odpověďmi na bolest a je v tomto smyslu integračním prostředkem. Dále existuje sympatická a parasympatická koaktivace evokovaná bolestí spo­jená dále s vasodepresí, která je podobná u somatické i viscerální bolesti.

Stres je rizikovým faktorem vývoje adikce (11). Čas­ný stres a podvýživa vedou ke změnám v hladinách kortikoliberínu, HPA ose, extrahypotalamického kortiko­liberínu, aktivace ANS a centrálního noradrenergního systému. Účinky těchto změn na kortikostriatální-limbický motivační, adaptační systém a paměť zahrnují mesolimbické dopaminové, glutamátové a GABA cesty. Stress také zvyšuje riziko poruch nálady a anxietu, které jsou často doprovázeny adikcí, je proto důležité zjistit, zda existují specifické stresové faktory, které přispívají ke vzniku poruch nálady a zvyšují náchyl­nost k adikci.

Během aktivních období denního rytmu člověka je potřeba zajišťovat kardiorespirační regulaci (12). Pro toto studium je možné použít následujících metod:

1. stresem indukovanou obranu (útěk či útok), protože stresory působí jak kognitivní, emoční, tak behaviorál­ní změny a autonomní změny, 2. rozdíly spánek/bdění. Bazální respirace a regulace respiračních reflexů se liší ve spánku a bdění. Orexinový systém (orexin A, orexin B), který je nezbytný pro regulaci chování vedoucí k příjmu potravy, energetickou homeostázu a motivaci funguje také jako nezbytný modulátor pro koordinační okruhy kontrolující autonomní funkce a chování. Orexin ovlivňuje cestou medulární lokomoční oblasti chování, přes akveduktální šeď analgézii, přes raphe tělesnou teplotu, přes rostrální ventor­laterální míchu kardiovaskulární reflexy, přes ventrální rohy míšní respiraci a prostřednictvím PVN produkci hormonů, přes locus coeruleus, tubero­mamilární jádro a ncl. raphe dorsalis pak probouzecí kortikální reakce.

Řízení cirkadiánních rytmů

Řízení cirkadiánních rytmů je dáno rytmickou aktivitou vytvářenou v ncl. suprachiasmaticus. Biologic­ké rytmy ovlivňují všechny ostatní hypotalamické regulační funkce. Jako příklad lze použít rozdíly v bazální respiraci a regulace respiračních reflexů, která se liší ve spánku a bdění, porušení cirkadiánních rytmů může vést k imunitní dysregulaci atd.

Regulace imunitních pochodů

SCN jako generátor předává informace do periferie prostřednictvím ANS. Porušení cirkadiánních rytmů vede k imunitní dysregulaci a poslední nálezy svědčí pro to, že některé geny biologických hodin („clock genes“) společně s úlohou časové kontroly ovlivňují i imunitní funkce (13). Jedněmi z buněk, které jsou pod vlivem cirkadiánního rytmu, jsou NK buňky. Imunomodulační funkce zahrnují: 1) zvýšení aktivity Th1 cytokinů vlivem zvýšených (časných nočních) hladin prolaktinu (PRL) a růstového hormonu (GH), 2) imunomodulační funkci melatoninu a další. V součas­nosti se za čtyři základní hodinové geny považují Per1, Per2, Cry1, Cry2. Tyto geny působí na cílové genové struktury na vazebné místo CLOCK/BMAL1 v pro­moterové oblasti. Případně se cirkadiánně může měnit exprese transkripčního faktoru „D-site binding pro­tein“. Přibližně 10% mRNA podléhá cirkadiánní rytmicitě. Z SCN vedou přímé dráhy do PVN (sekrece kortikoliberínu). PVN ovšem také projikuje do páteřní míchy (do intermediolaterlárních sloupců, kde jsou lokalizovány autonomní pregangliová sympatická vlák­na). Nejsou charakterizovány schopností spontánně působit lýzu syngenních a zoogenních nádorových buněk, ale jsou v současnosti chápany jako buňky s kritickým významem pro iniciaci imunitní odpovědi. Jsou schopny detekovat a zabíjet aberantní buňky a rychle produkovat solubilní faktory jako chemokiny a cytokiny. NK uvolňují cytolytická granula (granzyme B) v cílových buňkách cestou TNF a FAS (CD95). Na regulaci mRNA v NK buňkách se podílí Per2 gen. Tvorba granzymu B je inhibována Bmal 1.

Ovlivnění chování

Autonomní nervový systém se účastní i integračních pochodů, které ovlivňují chování. Sem by patřily jed­nak změny chování spojené se stresem indukovanou náchylností k addikci (11), jednak bychom sem mohli počítat i význam vagové stimulace v ovlivnění depresí (14). Vagová stimulace (VNS) se ukázala jako vhodný nástroj k léčbě farmakoresistentní deprese (došlo ke zlepšení nálady). VNS je dobře tolerován u epileptiků (v léčbě farmakoresistentní epilepsie). VNS působí přes ncl. tractus solitarii se sekundárními projekcemi do limbických a kortikálních struktur, které se zapojují do regulace nálady, včetně oblastní mozkového kmene obsahujících serotoninergní (ncl. raphe) a noradrenergní (locus coeruleus) jádra které projikují do koncového mozku. Aferentní vagová vlákna totiž nesou senzoric­kou informaci z hlavy, krku, břicha, hrudníku do zadního medulárního komplexu, především do ncl. tractus solitarii (NTS). Přibližně 80 % vagových vláken jsou vlákna aferentní. Mimoto, bolestivá viscerální informace je též vedena do parabrachilálního jádra (PBN) a parakvekduktální šedi (PAG). Možnými mechanismy je desynchronizace neuronální aktivity, celková redukce kortikální excitability (to se vztahuje k antikonvulzivní terapii). U deprese jde možná o stimulaci struktur mozkového kmene a nepřímo o regulaci aktivity neuronů v limbických a kortikálních oblastech zodpovědných za náladu. Může jít o zvýše­nou či sníženou metabolickou aktivitu v amgydale, parahipokampálním gyru, insule a gyrus cinguli. V CSF se zvyšuje obsah homovanilové kyseliny.

Závěry

V tomto krátkém přehledu jsme ukázali, že řízení vegetativních funkcí hypotalamem je poměrně kom­plikovanou záležitostí, třebaže principy definované v minulém století zůstávají stále platné. Postupně se ale ukazuje, že přenos signálu podléhá velmi komplikovaným regulačním pochodům a že snaha po udržení homeostázy bývá dosahována pomocí něko­lika mechanismů, které se vzájemně doplňují a vytvá­řejí tak prostředí pro ideální řízení vegetativních funkcí.

Poděkování
Tato práce byla podpořena Rozvojovým projektem MŠMT 11/1, Česko-Slovenským Grantem MEB0810127/ APVV grant SK-CZ-0028-09 a grantem APVV SK-FR-0031-09.

Literatura

1.    BURNSTOCK, G.: Autonomic Neurotransmission: 60 Years Since Sir Henry Dale. Annu Rev Pharmacol, 49, 2009, č. 1, s. 1-30.
2.    ROMIJN, J.A., et al.: Gut-brain axis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 11, 2008, č. 4, s. 518-521.
3.    LENARD, N.R., BERTHOUD, H.-R.: Central and Peripheral Regulation of Food Intake and Physical Activity: Pathways and Genes. Obesity, 16, 2008, č. Supplement 3s, s. S11-S22.
4.    GREENFIELD, J.R., CAMPBELL, L.V.: Role of the Autonomic Nervous System and Neuropeptides in the Development of Obesity in Humans: Targets for The­rapy? Curr Pharm Design, 14, 2008, č. 18, s. 1815-1820.
5.    DAVY, K.P., ORR, J.S.: Sympathetic nervous system behavior in human obesity. Neurosci Biobehav Rev, 33, 2009, č. 2, s. 116-124.
6.    FERGUSON, A.V., LATCHFORD, K.J., SAMSON, W.K.: The paraventricular nucleus of the hypothalamus – a potential target for integrative treatment of autonomic dysfunction. Expert Opin Ther Targets, 12, 2008, č. 6, s. 717-727.
7.    KEMENY, M.E.: Psychobiological responses to social threat: Evolution of a psychological model in psychoneuroimmunology. Brain Behav Immun, 23, 2009, č. 1, s. 1-9.
8.    SALEH, T.M., CONNELL, B.J.: Role of oestrogen in the central regulation of autonomic function. Clin Exp Pharmacol Physiol, 34, 2007, č. 9, s. 827-832.
9.    DONALDSON, Z.R., YOUNG, L.J.: Oxytocin, Vaso­pressin, and the Neurogenetics of Sociality. Science, 322, 2008, č. 5903, s. 900-904.
10.    PAINE, P., et al.: Exploring relationships for visceral and somatic pain with autonomic control and personality. Pain, 144, 2009, č. 3, s. 236-244.
11.    SINHA, R.: Chronic stress, drug use, and vulnerability to addiction. Ann N Y Acad Sci, 1141, 2008, s. 105-130.
12.    KUWAKI, T., et al.: Emotional and state-dependent modification of cardiorespiratory function: Role of orexinergic neurons. Auton Neurosci-Basic Clin, 142, 2008, č. 1-2, s. 11-16.
13.    ARJONA, A., SARKAR, D.K.: Are circadian rhythms the code of hypothalamic-immune communication? Insights from natural killer cells. Neurochem Res, 33, 2008, č. 4, s. 708-718.
14.    NEMEROFF, C.B., et al.: VNS Therapy in Treatment-Resistant Depression: Clinical Evidence and Putative Neurobiological Mechanisms. Neuropsychopharmacology, 31, 2006, č. 7, s. 1345-1355.

J. Mysliveček, A. Hrabovská
Ústav zdravotnických studií, Technická univerzita Liberec, Česká republika
Fyziologický ústav 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze, Česká republika
Farmaceutická fakulta Univerzity Komenského v Bratislave, Slovenská republika

Summary

J. Mysliveček, A. Hrabovská

Hypothalamus – main integration center of somato-autonomic functions

The functions of an organism are regulated, beside somatomotoric and humoral systems, via autonomous nervous system. Here we review the hypothalamic integration functions which participate in the regu­latory mechanisms.
Key words: hypothalamus, neuroendocrine control, autonomous nervous system.